| 【健尼哌藥品名稱】 | 通用名稱：重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液 (Daclizumab) 商品名稱：健尼哌 英文名稱：Recombinant Humanized Anti-CD25 Monoclonal Antibody Injection (anti-CD25 rhMAb) 漢語(yǔ)拼音：Chongzu Kang-CD25 Renyuanhua Dankelong Kangti Zhusheye |
| 【健尼哌成份】 | 每支（5mL）含重組抗CD25人源化單克隆抗體（Humanized Anti-CD25 MAb）25毫克，磷酸二氫鈉一水合物18毫克，磷酸氫二鈉七水合物55毫克，氯化鈉23毫克，聚山梨酯-80 1毫克。 |
| 【健尼哌性狀】 | 本品為無(wú)色、澄清、透明液體。 |
| 【健尼哌適應(yīng)癥】 | 本品適用于預(yù)防腎移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，可與含鈣調(diào)素抑制劑和皮質(zhì)類固醇激素的免疫抑制方案聯(lián)用。 |
| 【健尼哌規(guī)格】 | 25mg/5mL/瓶。 |
| 【健尼哌用法用量】 | 推薦劑量為1mg/kg，用前先稀釋至50mL的0.9％氯化鈉注射液中，然后靜脈輸注，15分鐘輸完。首劑應(yīng)在移植前24小時(shí)內(nèi)給藥，然后隔14天給藥1次，2次為一療程。 本品不能直接注射，而應(yīng)在靜脈給藥前用0.9％氯化鈉注射液50mL稀釋。混合溶液時(shí)禁止劇烈振蕩，應(yīng)輕輕翻轉(zhuǎn)以防止起泡沫。由于本品不含有任何防腐劑或抑菌劑，所以必須小心保存，以保證溶液無(wú)菌。本品為無(wú)色液體，盛放于一次性瓶?jī)?nèi)，打開后任何未使用的部分都應(yīng)被丟棄。不得與其他藥物在同一溶液中稀釋和輸注。 |
| 【健尼哌不良反應(yīng)】 | 本品的安全性研究是在鈣調(diào)素抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素并加用霉酚酸酯的三聯(lián)免疫抑制方案中，加用本品來(lái)進(jìn)行的。研究表明，與安慰劑組相比，本品安全性良好，不增加感染發(fā)生率，不增加免疫抑制方案的毒性。 在該項(xiàng)研究中，349例腎移植患者進(jìn)入安全性分析集（試驗(yàn)組232例，對(duì)照組117例），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為45.26％(試驗(yàn)組105/232)和40.17％(對(duì)照組70/117)，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4236) 。兩組和藥物有關(guān)及可能有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)是感染，其發(fā)生率試驗(yàn)組為16.88％（39/231），對(duì)照組為18.80％（22/117），兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.6569）。 除感染外，其它不良反應(yīng)試驗(yàn)組合計(jì)為2.59％（6/232），對(duì)照組為5.13％（6/117），試驗(yàn)組不良反應(yīng)按發(fā)生率高低依次為寒戰(zhàn)發(fā)熱（2/232）、肝損（1/232）、血小板減少（1/232）、CMV-IgM升高（1/232）、鉀離子上升（1/232）。 除感染外，兩組不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組為45.26％（105/232），對(duì)照組為40.17％（70/117）。兩組不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.4236）。比較常見的不良事件包括肝損、高血脂、高血壓、高尿酸、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血、寒戰(zhàn)發(fā)熱等，這些不良事件多與三聯(lián)免疫抑制劑的使用有關(guān)，如肝損、高血壓、高尿酸、血小板減少與使用環(huán)孢素有關(guān)；白細(xì)胞減少與使用霉酚酸酯有關(guān)。 4.27％（5/117）使用安慰劑的病人及5.17％（12/232）使用本品治療的病人，發(fā)生嚴(yán)重不良事件，主要是感染和外科手術(shù)并發(fā)癥，兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.7982）。 在本品有限的臨床使用過(guò)程中，232例受試者中有1例發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為首次給藥后出現(xiàn)低血壓、惡心、出汗、發(fā)熱、心慌心悸、支氣管痙攣、呼吸困難等，立即停用藥物并對(duì)癥治療處理后好轉(zhuǎn)。提示在應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)密切注意超敏反應(yīng)的發(fā)生。 在收集到的試驗(yàn)組72例患者的血清樣本中，有12例（16.7％）在給藥3周后產(chǎn)生抗Daclizumab抗體，這些抗體大多為一過(guò)性抗體，至給藥6周，僅兩例仍能檢出抗體，檢出抗抗體的12例受試者中僅1例發(fā)生急性排斥反應(yīng)，說(shuō)明抗抗體的產(chǎn)生與急性排斥反應(yīng)是否發(fā)生無(wú)關(guān)。進(jìn)一步的檢查證實(shí)，這12例患者中兩例為中和性抗體，中和性抗體產(chǎn)生的比例為3％。 據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，同類產(chǎn)品的不良反應(yīng)還有如下報(bào)道，這些不良反應(yīng)在本品的使用中也可能發(fā)生：本品與傳統(tǒng)免疫治療方案（包括環(huán)孢素/他克莫司、霉酚酸酯和皮質(zhì)類固醇激素）合用，可能會(huì)引起死亡率增加。根據(jù)國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，434名心臟移植患者接受同類藥與環(huán)孢素、霉酚酸酯和皮質(zhì)類固醇激素的聯(lián)合治療，同類藥治療組6和12個(gè)月的死亡率為7％和10％，而安慰劑組的死亡率為5％和6％。部分死亡與嚴(yán)重感染發(fā)生率增加和后續(xù)的抗淋巴細(xì)胞抗體的治療有關(guān)。 |
| 【健尼哌禁忌】 | 已知對(duì)重組抗CD25人源化單克隆抗體及本品其他成分具有超敏反應(yīng)的患者禁止使用。 |
| 【健尼哌注意事項(xiàng)】 | 警告 見黑框警示語(yǔ)。 健尼哌?應(yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用，使用前應(yīng)告知患者使用免疫抑制劑可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)情況。 雖然在本品有限的臨床使用過(guò)程中，與安慰劑組相比，加用本品并未增加淋巴增生性疾病和機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者仍應(yīng)注意監(jiān)控這方面的風(fēng)險(xiǎn)。 使用本品過(guò)程中患者出現(xiàn)上呼吸道反復(fù)感染或有其他明顯感染傾向時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。 當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結(jié)核桿菌感染等時(shí)，患者應(yīng)暫停使用本品。 未進(jìn)行患者暫停使用本品后重新使用的研究，間歇性使用本品的安全性尚未確立。暫停使用一段時(shí)間后重新使用本品可能的風(fēng)險(xiǎn)，特別是與免疫抑制和/或過(guò)敏反應(yīng)及類過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)尚未可知。 本品可引起超敏反應(yīng)，嚴(yán)重超敏反應(yīng)包括過(guò)敏可在首次和重復(fù)給藥時(shí)出現(xiàn)，包括低血壓，支氣管痙攣、哮喘、咽喉水腫、肺水腫、呼吸困難、心慌心悸、休克、發(fā)熱、皮疹、風(fēng)疹、出汗、瘙癢和注射部位副反應(yīng)等。一旦出現(xiàn)超敏反應(yīng)，必須立即停止使用本品，并采取相應(yīng)的治療措施。 |
| 【健尼哌孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 未進(jìn)行過(guò)本品對(duì)動(dòng)物生殖影響的研究，因此尚不知道本品治療是否會(huì)損傷胎兒發(fā)育或影響生殖功能。因?yàn)镮gG能通過(guò)胎盤屏障，孕婦最好避免使用本品，除非使用本品治療對(duì)病人利大于弊。育齡婦女在用藥開始、用藥期間和停藥后4個(gè)月內(nèi)必須使用有效的避孕措施，避免懷孕。 現(xiàn)尚不知道本品是否會(huì)被分泌到人乳中，因?yàn)樵S多藥物可被分泌到人乳中并具有潛在的不良反應(yīng)，因此必須根據(jù)本品對(duì)哺乳婦女的重要性來(lái)確定是停止哺乳還是停止用藥。 |
| 【健尼哌兒童用藥】 | 本品兒童用藥的有效性和安全性尚未確立。 |
| 【健尼哌老年患者用藥】 | 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，因?yàn)樽瞿I移植的老年病人很少，老年病人（65歲以上）使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此建議老年病人（65歲以上）使用本品應(yīng)更為謹(jǐn)慎。 |
| 【健尼哌藥物相互作用】 | 在臨床試驗(yàn)中，本品與下列藥物合用不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生：環(huán)孢素、霉酚酸酯、更昔洛韋、阿昔洛韋、他克莫司、硫唑嘌呤、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、CD-3抗體（OKT3）和皮質(zhì)類固醇激素。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，本品和霉酚酸酯的活性代謝產(chǎn)物霉酚酸之間，沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響。 |
| 【健尼哌藥物過(guò)量】 | 目前尚無(wú)任何關(guān)于本品使用過(guò)量的臨床報(bào)告，而且病人對(duì)本品的最大承受劑量也未確定。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，1.5 mg×kg-1的劑量曾用于骨髓移植受者，但未發(fā)生任何相關(guān)的不良反應(yīng)。 |
| 【健尼哌臨床試驗(yàn)】 | 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照，與三聯(lián)藥物（鈣調(diào)素抑制劑 霉酚酸酯 皮質(zhì)類固醇激素）聯(lián)合使用預(yù)防急性移植排斥反應(yīng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，349例同種異體腎移植患者（試驗(yàn)組232例，安慰劑組117例）于腎移植當(dāng)天和腎移植術(shù)后第14天靜脈滴注健尼哌?或安慰劑1mg/kg，15分鐘滴注完成，隨訪觀察6個(gè)月。結(jié)果顯示，3個(gè)月時(shí)健尼哌?組和對(duì)照組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為12.99％和23.08％（p=0.0158），6個(gè)月時(shí)分別為13.85％和23.08％（p=0.0300），兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各次要療效指標(biāo)(首次急性排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，急性排斥反應(yīng)的治療及轉(zhuǎn)歸，1年人/腎存活率等)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 由于該項(xiàng)臨床研究密集隨訪觀察期為6個(gè)月，尚缺乏患者用藥后長(zhǎng)期生存受益的數(shù)據(jù)。研究收集了兩組1年人/腎存活率數(shù)據(jù)，健尼哌?組患者1年存活率為98.51±0.85％，安慰劑組為97.99±1.41％。兩組間比較其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.7614）。健尼哌組的移植腎1年存活率為97.04±1.19％，安慰劑組為96.98±1.71％。兩組間比較其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.9853）。 本品安全性研究結(jié)果表明，健尼哌?組和安慰劑組移植前后生命體征指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯改變。健尼哌?最常見的不良反應(yīng)是感染，其發(fā)生率為16.88％，其它不良反應(yīng)發(fā)生率均低于1％，包括寒戰(zhàn)發(fā)熱、肝損、血小板減少、CMV-IgM升高、鉀離子升高。 |
| 【健尼哌藥理毒理】 | 藥理作用 本品是一種重組人源化抗Tac單克隆抗體，屬于IgG1/k型抗體。作為白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑，它與IL-2競(jìng)爭(zhēng)，高特異性結(jié)合IL-2受體復(fù)合物（在激活的T細(xì)胞表面表達(dá)，而非靜止的T細(xì)胞）的a-亞單位（Tac抗原），從而抑制IL-2生物活性。使用本品可抑制IL-2介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞激活，亦即抑制了移植排斥反應(yīng)過(guò)程中細(xì)胞免疫的關(guān)鍵通路。 毒理作用 小鼠一次性靜脈注射本品 5000 mg×kg-1后，行為表現(xiàn)正常，未見明顯毒性反應(yīng)。大鼠單次靜脈注射本品2000 mg×kg-1后，未見動(dòng)物死亡，未觀察到明顯毒性反應(yīng)。恒河猴靜脈注射本品 3、10、30 mg×kg-1/次，每周2次，共30天，未見明顯毒性反應(yīng)，病理組織學(xué)檢查顯示有個(gè)別動(dòng)物的肝腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞有輕度水腫變性，局灶性腎間質(zhì)慢性腎炎和肺泡腔內(nèi)出血。 |
| 【健尼哌藥代動(dòng)力學(xué)】 | 在使用三聯(lián)藥物（鈣調(diào)素抑制劑 霉酚酸酯 皮質(zhì)類固醇）的基礎(chǔ)上，10例腎移植患者分別于腎移植當(dāng)天和腎移植術(shù)后第14天靜脈滴注本品1 mg×kg-1，結(jié)果顯示第1次給藥后峰濃度為14.5±3.3 μg×mL-1，第2次給藥前谷濃度為2.21±1.30 μg×mL-1，第2次給藥后的峰濃度為17.2±5.9 μg×mL-1。anti-CD25 rhMAb的藥代動(dòng)力學(xué)符合一房室模型。第2次給藥后消除速率常數(shù)Ke為0.00236±0.00078 h-1，半衰期t1/2為320±94 h，表觀分布容積Vd為0.085±0.031 L×kg-1，曲線下面積AUC為6091±2973 μg×h×mL-1，清除率CL為0.203±0.104 mL×h-1×kg-1。 |
| 【健尼哌貯藏】 | 2-8℃避光干燥保存和運(yùn)輸。不可冷凍或劇烈搖晃。稀釋后藥液于2-8℃可保存24小時(shí)，室溫可保存4小時(shí)。 |
| 【健尼哌包裝】 | 中性硼硅玻璃管制注射劑瓶和注射液用鹵化丁基橡膠塞，每盒1瓶。 |
| 【健尼哌有效期】 | 24個(gè)月。 |
| 【健尼哌執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBS00082011 |
| 【健尼哌批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字S20110001 |
| 【健尼哌生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱：上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址：上海市浦東新區(qū)張江高科技園區(qū)李冰路399號(hào) |
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