藥理作用 來氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內(nèi)、外試驗表明，本品具有抗炎作用。來氟米特的體內(nèi)活性主要通過其活性代謝產(chǎn)物A771726(下稱M1)而產(chǎn)生。 毒理研究 遺傳毒性： 來氟米特Ames試驗、程序外DNA合成試驗、HGPRT(次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶)基因突變試驗結(jié)果均為陰性。另外，來氟米特在小鼠微核試驗及中國倉鼠(在體)骨髓細胞試驗中均未出現(xiàn)致染色體畸變作用，而來氟米特的次要代謝物4-三氟甲基苯胺(TFMA)在Ames試驗、HGPRT基因突變試驗和中國倉鼠細胞(體外)染色體畸變試驗中均出現(xiàn)該作用，但TFMA在小鼠微核試驗和中國倉鼠(在體)骨髓細胞遺傳學試驗中均未出現(xiàn)該作用。 生殖毒性： 來氟米特經(jīng)口給藥劑量高達4.Omg/kg，對雄性和雌性大鼠生育力無影響。 臨床上孕婦服用來氟米特時可引起胎兒損害。懷孕大鼠在器官形成期經(jīng)口給予來氟米特15mg/kg(按AUC計算，大鼠M1的全身暴露量約為人暴露量的1/10)出現(xiàn)致畸作用，主要表現(xiàn)為無眼或微眼、梗阻性腦積水。在此暴露量下，來氟米特還引起孕鼠體重下降、胎鼠死亡增加及體重下降。懷孕家兔在器官形成期給予來氟米特10mg/kg(按AUC計算，大鼠M1的全身暴露量約等于人的最大暴露量),導致胸骨融合和發(fā)育不良。大鼠和家兔在來氟米特1mg/kg劑量下未出現(xiàn)致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末給予來氟米特1.25mg/kg(按AUC計算，大鼠M1的暴露量約等于人最大暴露量的1/100)，仔鼠的生存率出現(xiàn)明顯(大于90％)的降低。 致癌性： 在大鼠連續(xù)2年口服來氟米特達最大耐受劑量6 mg/kg(按AUC計算，約為人M1最大全身暴露量的1/40)的試驗中，末出現(xiàn)致癌作用。 但是，在連續(xù)2年經(jīng)口給予最大劑量15 mg/kg(按AUC計算，約為人M1全身暴露量的的1.7倍)的研究中，雄性小鼠出現(xiàn)淋巴瘤發(fā)生率增加，雌性小鼠在1.5mg/kg劑量下(起始劑量，按AUC計算，約為人M1全身暴露量的1/10)出現(xiàn)劑量相關性的支氣管肺泡腺瘤和支氣管肺泡癌發(fā)生率增加。以上小鼠研究結(jié)果的臨床意義尚不清楚。

以下資料根據(jù)文獻報道： 動物實驗顯示：大鼠與比格犬單次口服來氟米特后，測其活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)的血液濃度-時間曲線均符合二房室模型：t1/2為12.Ooh-14.70h；Tmax為1.93h-5.3h。小鼠口服來氟米特后，很快吸收并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)，分布于全身各組織中，其中血含量最高，其余依次為肝、胃、腸、腎、肺、心、脾、睪丸、肌肉和腦。來氟米特在大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物A771726(M1)主要由糞便排出，少量由尿液、膽汁排出。 另據(jù)文獻報道：來氟米特吸收進入人體后，迅速成為活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)來發(fā)揮藥理作用，偶爾能夠在血漿中檢測到低水平的來氟米特，因而來氟米特藥代動力學研究是通過檢測M1濃度變化來完成。 吸收：口服來氟米特后，6-12小時之間M1達到峰值。M1半衰期較長，臨床中若起始劑量為100毫克，連續(xù)3天，有助于M1快速達到穩(wěn)態(tài)濃度，否則M1需要2個月才能達到穩(wěn)態(tài)。不同來氟米特起始/維持劑量試驗表明，血漿中M1水平呈劑量相關性。來氟米特片生物利用度為80％，高脂飲食對M1血漿濃度沒有顯著影響。 分布：M1主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織中分布較少。健康志愿者M1分布容積較低(0.13升/毫克)，超過99.3％的M1與白蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合量與治療濃度呈線性相關。類風濕性關節(jié)炎患者游離M1數(shù)量增加，慢性腎衰患者游離M1增加近1倍，其機制尚不清楚。 代謝：來氟米特進入血液后，迅速代謝成為M1,原型藥物很難檢測得到。此外，來氟米特還有許多次要代謝產(chǎn)物，但僅有三氟甲基苯胺(TFMA)以低水平出現(xiàn)在某些患者血液中并可被定量。來氟米特代謝的確切臟器尚不清楚，體內(nèi)外試驗表明，胃腸壁和肝臟可能在這一過程中發(fā)揮作用。尚未發(fā)現(xiàn)來氟米特的特異性代謝酶，僅確定代謝過程在肝細胞質(zhì)和微粒體中發(fā)生。 消除：活性代謝物M1進一步代謝后經(jīng)腎臟排泄，M1也可直接通過膽汁排泄。單劑量注射放射性標記的來氟米特后，連續(xù)觀察28天，近43％的總放射活性通過尿液清除，48％的總放射活性通過糞便清除。進一步分析表明，尿液中主要是葡萄糖苷酸和M1的苯胺羰酸衍生物，糞便中主要是M1；最初96小時內(nèi)腎臟是主要清除途徑，然后糞便成為主要清除途徑。靜脈注射M1，清除速率估計在31毫升/小時。口服活性炭或消膽胺可促進藥物消除，使M1半衰期由大于1周，降為不足1天，這表明腸肝循環(huán)是M1半衰期較長的主要因素。血液透析和連續(xù)活動性腹膜透析試驗表明，M1不能被透析。

主要表現(xiàn)為：白細胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。 國外同類藥物進行Ⅲ期臨床試驗時，1-3％的患者出現(xiàn)如下不良反應： 全身性：膿腫，囊腫，發(fā)燒，頸痛，不適和骨盆痛； 心血管：心絞痛，偏頭痛，心悸，心動過速，靜脈曲張，脈管炎和血管舒張； 消化系統(tǒng)：膽結(jié)石，結(jié)腸炎，便秘，食管炎，氣脹，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙齦炎，口腔炎和牙齒排列不整齊； 內(nèi)分泌：糖尿病和甲狀腺功能亢進； 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血(缺鐵性貧血)和紫癜； 代謝和營養(yǎng)：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂； 肌肉骨骼系統(tǒng)：關節(jié)炎，骨壞死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痙攣； 呼吸系統(tǒng)：肺部不適，氣喘，呼吸困難和鼻出血； 神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，口干，失眠，神經(jīng)痛，神經(jīng)炎，睡眠紊亂，出汗和眩暈； 皮膚和附屬物：痤瘡，接觸性皮炎，真菌性皮炎，毛發(fā)變色，單純性皰疹，帶狀皰疹，斑丘疹，指甲異常，皮膚變色，皮膚異感，皮膚小結(jié)，皮下結(jié)和皮膚潰瘍； 泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困難，前列腺炎和尿頻，月經(jīng)不調(diào)，陰道念珠菌病； 感官：視力模糊，白內(nèi)障，眼部不適，結(jié)膜炎，味覺倒錯。

1.嚴重免疫缺陷病人，骨髓發(fā)育不良者，乙型或丙型肝炎患者，嚴重或無法控制感染患者和活疫苗免疫時不宜使用本品。 2.準備生育的男性應考慮停止治療，同時服用消膽胺或活性炭。 3.如來氟米特使用過程中，出現(xiàn)罕見不良反應，如骨髓抑制，斯-約二氏綜合癥，毒性表皮壞死，停止服用來氟米特，同時服用消膽胺或活性炭，降低血漿中M1水平。 4.來氟米特使用過程中，可出現(xiàn)一過性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，故服用初期，應每月檢測一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以內(nèi)([80U/L)，繼續(xù)觀察：如ALT升高在正常值2倍～3倍(80～120U/L)，減半量服用，繼續(xù)觀察。若ALT繼續(xù)升高或仍然維持在80～120U/L，應中斷治療；如ALT大于正常值3倍以上(]120U/L)，應停藥，且進行消膽胺或活性炭治療。停藥后，ALT恢復正常，可繼續(xù)用藥，同時加強護肝治療及隨訪，多數(shù)病人不會出現(xiàn)ALT再次升高。 5．服用期間出現(xiàn)白細胞下降，如白細胞＞3×109/L，繼續(xù)服用觀察；如白細胞在2×109/L～3×109/L之間，減半觀察，繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人可恢復正常，若復查白細胞仍低于3×109/L，則中斷治療；如白細胞＜2×109/L，中斷治療。 6.如患者有血液異常病史或腎功能和肝功能不全患者，使用本品時應慎重，經(jīng)常進行血液和臨床檢測。 7.如果劑量過大或出現(xiàn)毒性時。可給予消膽胺或活性炭加以消除。具體方法：口服消膽胺3次/日，每次8克，連續(xù)服用11天，1天M1血漿濃度降低約40％，2天降低約49％～65％，11天降低約0.02ug/mL。或者通過胃管或口服給予活性炭(混懸液)，每6小時50克，1天M1血漿濃度降低約37％，2天降低約48％。

1.消膽胺和活性炭 志愿者和患者服用消膽或活性炭時，血液中M1水平顯著下降。 2.肝毒性藥物 來氟米特和肝毒性藥物合用時，不良反應增強。如來氟米特治后，未進行藥物消除就服用肝毒性藥物，也會導致不良反應增強。30例聯(lián)合使用來氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者轉(zhuǎn)氨酶升高2～3倍，其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥，另外3例停用來氟米特；另5例轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍者，其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥，另外3例停用來氟米特，研究結(jié)束10例患者轉(zhuǎn)氨酶均恢復正常。所有患者均符合ACR肝活組織檢查標準。 3.非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥 體外試驗顯示：M1可使游離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加13～50％。但臨床試驗中，非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥與來氟米特合并用藥時，未出現(xiàn)不良反應增強現(xiàn)象。 4.甲苯磺丁脲 體外試驗顯示：M1可使游離甲苯磺丁脲濃度升高13～50％，此臨床意義還不清楚。 5.利福平多劑量利福平和單劑量來氟米特聯(lián)合應用，血液中游離M1較單獨使用來氟米特提高40％，隨著利福平的使用，M1濃度可能繼續(xù)升高，因此來氟米特和利福平聯(lián)合用藥時，要慎重。