1.用于2型糖尿病成人患者。
單藥治療
可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
聯(lián)合治療
當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
當(dāng)單獨(dú)使用胰島素或胰島素聯(lián)合口服降糖藥血糖控制不佳時(shí)，可與胰島素聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
2. 用于心力衰竭成人患者，
用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF) 成人患者（NYHAII-IV級(jí)) ，降低心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。
3.重要的使用限制
本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。

開(kāi)始本品治療前
在開(kāi)始本品治療前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在此后定期評(píng)估（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
對(duì)于血容量不足的患者，在開(kāi)始本品治療前糾正這種情況（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和老年用藥）。
2型糖尿病
推薦起始劑量為5mg，每日一次，晨服，不受進(jìn)食限制。對(duì)于需加強(qiáng)血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，劑量可增加至10mg每日一次。
心力衰竭
本品推薦劑量為10mg，口服，每日一次
腎功能不全患者
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者無(wú)需調(diào)整劑量。
不建議eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者使用本品治療(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品(參見(jiàn)禁忌)。
肝功能受損患者
對(duì)于輕度、中度或重度肝功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，因此應(yīng)單獨(dú)評(píng)估該人群使用本品的獲益風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。

重要不良反應(yīng)描述見(jiàn)如下及說(shuō)明書(shū)相應(yīng)部分(參見(jiàn)注意事項(xiàng))：
?低血壓
?酮癥酸中毒
?急性腎損傷和腎功能損害
?尿膿毒癥和腎盂腎炎
?與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
?生殖器真菌感染
?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
?膀胱癌
臨床試驗(yàn)
因臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件大不相同，一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)法與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的發(fā)生率直接比較，并且無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀測(cè)到的發(fā)生率。
匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中達(dá)格列凈5mg和10mg的數(shù)據(jù)(匯總組Ⅰ)
表1數(shù)據(jù)來(lái)自12項(xiàng)為期12至24周安慰劑對(duì)照研究。包括4項(xiàng)達(dá)格列凈單藥治療研究以及另外8項(xiàng)研究中達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療。
這些數(shù)據(jù)反映了2338例平均服用達(dá)格列凈時(shí)間達(dá)21周的患者的暴露量。患者接受安慰劑(N=1393)、達(dá)格列凈5mg(N=1145)或達(dá)格列凈10mg(N=1193)，每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國(guó)人。基線時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)6年，平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.3％，其中21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥。基線時(shí)92％的患者腎功能正常或輕度腎功能不全，8％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為86mL/min/1.73m2)。
達(dá)格列凈常見(jiàn)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見(jiàn)，達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg治療患者中2％以上出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。
表1：安慰劑對(duì)照研究中≥2％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)
1. 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細(xì)菌性陰道炎。(各組女性患者數(shù)：安慰劑組=677、達(dá)格列凈5mg組=581、達(dá)格列凈10mg組=598)。
2. 尿路感染包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區(qū)炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。
3. 排尿增加包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿頻、多尿和尿量增加。
4. 男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：龜頭炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數(shù)：安慰劑組=716、達(dá)格列凈5mg組=564、達(dá)格列凈10mg組=595)。
匯總關(guān)于達(dá)格列凈10mg的13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(匯總組Ⅱ)
在一項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照研究匯總分析中評(píng)價(jià)達(dá)格列凈10mg的安全性和耐受性。該匯總分析共納入13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，包括3項(xiàng)單藥治療研究、9項(xiàng)聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療的研究以及1項(xiàng)與二甲雙胍起始聯(lián)合研究。13項(xiàng)研究中，共2360例患者使用達(dá)格列凈10mg治療，每日一次，平均暴露時(shí)間22周。該人群平均年齡59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性，84％為白人，9％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國(guó)人。基線時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)9年，平均HbA1c為8.2％，其中30％已發(fā)現(xiàn)微血管病變。基線時(shí)88％的患者腎功能正常或輕度腎功能不全，11％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2)。
在該匯總分析中，不良事件的總體發(fā)生率在達(dá)格列凈10mg治療患者中為60.0％，在安慰劑組中為55.7％。因不良事件而中止治療的患者在達(dá)格列凈10mg組中為4.3％，在安慰劑組中為3.6％。服用達(dá)格列凈10mg治療患者中最常報(bào)告的導(dǎo)致中止用藥且至少3例患者報(bào)告的事件包括腎功能損害(0.8％)、肌酐清除率下降(0.6％)、血肌酐升高(0.3％)、尿路感染(0.2％)以及外陰陰道真菌感染(0.1％)。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，從而導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少。匯總12項(xiàng)和13項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照研究中與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)(包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告)，見(jiàn)表2(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
表2：達(dá)格列凈臨床研究中的血容量不足1不良反應(yīng)
1.血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告。
腎功能損害
使用達(dá)格列凈會(huì)導(dǎo)致血清肌酐升高和eGFR下降(見(jiàn)表3)。基線腎功能正常或輕度不全的患者，第24周時(shí)血清肌酐和eGFR恢復(fù)至基線值。腎臟相關(guān)不良反應(yīng)包括腎衰竭和血肌酐升高，在達(dá)格列凈治療患者中更常見(jiàn)(見(jiàn)表4)。老年患者和腎功能不全患者更容易發(fā)生上述不良反應(yīng)(見(jiàn)表4)。在中度腎功能不全患者(eGFR≥30且＜60mL/min/1.73m2)中觀察到eGFR持續(xù)下降。
表3：匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究和中度腎功能不全研究中達(dá)格列凈相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化
表4：至少發(fā)生1例腎損害相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例
1.來(lái)自12項(xiàng)具有長(zhǎng)期延長(zhǎng)期的安慰劑對(duì)照研究的亞組患者。
2.來(lái)自13項(xiàng)具有長(zhǎng)期延長(zhǎng)期的安慰劑對(duì)照研究的亞組患者。
在匯總的12項(xiàng)臨床研究中，通過(guò)亞組分析對(duì)eGFR在30至60 mL/min/1.73m2的患者的安全性進(jìn)行評(píng)估。在第24周時(shí)，盡管該亞組人群出現(xiàn)至少一起與腎損害或腎衰竭有關(guān)的事件的患者比例略高，但其它安全性特征與總體研究中的安全性相似。
骨折
對(duì)eGFR在30至低于60mL/min/1.73m2之間的患者研究中，13例患者發(fā)生骨折，治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)104周。安慰劑組無(wú)患者發(fā)生骨折，達(dá)格列凈5mg組5例和達(dá)格列凈10mg組8例。其中8例患者的基線eGFR在30至45mL/min/1.73m2。10例患者在前52周報(bào)告骨折，關(guān)于骨折解剖部位，無(wú)明顯規(guī)律。
低血糖
低血糖發(fā)生頻率按研究總結(jié)見(jiàn)表5，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)藥物或胰島素合用時(shí)低血糖更常見(jiàn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
表5：對(duì)照臨床研究中重度1和輕度2低血糖的發(fā)生率
1.重度低血糖發(fā)作是指因意識(shí)或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發(fā)作，毛細(xì)血管或血糖值＜54mg/dL，且給予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢復(fù)。
2.輕度低血糖發(fā)作是指癥狀性發(fā)作，毛細(xì)血管或血糖測(cè)量值＜63mg/dL，不管是否需要外部幫助；或無(wú)癥狀的毛細(xì)血管或血糖測(cè)量值＜63mg/dL，但不符合重度發(fā)作。
3.OAD=口服降糖治療。
生殖器真菌感染
生殖器真菌感染更常見(jiàn)于達(dá)格列凈治療組。12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究匯總顯示，安慰劑組0.9％患者報(bào)告生殖器真菌感染，而達(dá)格列凈5mg組和達(dá)格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達(dá)格列凈10mg治療患者比例分別為0％和0.2％。女性報(bào)告感染事件頻率高于男性(見(jiàn)表1)。最常見(jiàn)的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對(duì)既往無(wú)此類(lèi)感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染(相應(yīng)的安慰劑、達(dá)格列凈5mg和達(dá)格列凈10mg組發(fā)生率分別為10.0％、23.1％和25.0％對(duì)0.8％、5.9％和5.0％)。
超敏反應(yīng)
達(dá)格列凈治療組有報(bào)告超敏反應(yīng)(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。臨床研究中，0.2％對(duì)照藥治療患者和0.3％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告了嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停用達(dá)格列凈；并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療，監(jiān)測(cè)直至體征和癥狀恢復(fù)。
實(shí)驗(yàn)室檢查
紅細(xì)胞壓積升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者的平均紅細(xì)胞壓積值自第1周至第16周相對(duì)基線持續(xù)增加，且在第16周觀察到相對(duì)基線最大平均差異。第24周時(shí)，安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組紅細(xì)胞壓積相對(duì)基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時(shí)，0.4％安慰劑治療患者和1.3％達(dá)格列凈10mg治療患者報(bào)告紅細(xì)胞壓積值＞55％。
血清無(wú)機(jī)磷升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者與安慰劑治療患者相比，第24周平均血清磷水平相對(duì)基線升高(分別為平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周時(shí)，有明顯實(shí)驗(yàn)室檢查異常的高磷血癥(17～65歲：≥5.6mg/dL；≥66歲：≥5.1mg/dL)的患者比例在達(dá)格列凈組更高(安慰劑和達(dá)格列凈10mg組分別為0.9％和1.7％)。
低密度脂蛋白膽固醇升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達(dá)格列凈治療患者平均血脂水平有相對(duì)基線的變化。安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對(duì)基線變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對(duì)基線變化分別為-1.0％和2.9％。
血清碳酸氫鹽降低
在一項(xiàng)二甲雙胍基礎(chǔ)上達(dá)格列凈10 mg與注射用艾塞那肽微球聯(lián)合治療的研究中，聯(lián)合治療組中有4例患者（1.7％ )的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于 13 mEq/L，在達(dá)格列凈治療組和注射用艾塞那肽微球治療組中各有1例患者 (0.4％ )的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13 mEq/L (參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品上市后使用的過(guò)程中，報(bào)告了其它的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來(lái)自未知數(shù)量人群的自發(fā)報(bào)告，因此無(wú)法確切估計(jì)其發(fā)生頻率或判定是否與藥物暴露存在因果關(guān)系。
?酮癥酸中毒(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?急性腎損傷和腎功能損害(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
?皮疹

低血壓
達(dá)格列凈可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少。采用本品開(kāi)始治療后會(huì)發(fā)生癥狀性低血壓(參見(jiàn)不良反應(yīng))，尤其是腎功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)評(píng)估并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓體征和癥狀。
酮癥酸中毒
已在上市后監(jiān)測(cè)中識(shí)別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達(dá)格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報(bào)告,酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。使用達(dá)格列凈的患者中有報(bào)告出現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。達(dá)格列凈不適用于治療1型糖尿病患者(參見(jiàn)適應(yīng)癥)。
對(duì)于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧幢阊撬降陀?50mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并迅速開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。
在許多上市后報(bào)告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無(wú)法立即識(shí)別出酮癥酸中毒，故而其治療會(huì)有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識(shí)別出胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。
在開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達(dá)格列凈治療的患者中，已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術(shù)延長(zhǎng)禁食)下，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒并暫時(shí)停用達(dá)格列凈。
急性腎損傷和腎功能損害
達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害(參見(jiàn)不良反應(yīng))。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報(bào)告所涉及的患者年齡小于65歲。
開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類(lèi)藥物)。發(fā)生任何進(jìn)食量下降(如急性病或禁食)或體液?jiǎn)适?胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時(shí)，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。
達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會(huì)發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。在本品治療開(kāi)始前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在之后定期監(jiān)測(cè)。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見(jiàn)用法用量和禁忌)。
在兩項(xiàng)納入中度腎損害患者（分別為eGFR范圍為45至小于60 mL/min/1.73 m2（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)），和eGFR范圍為30至小于60 mL/min/1.73 m2）的研究中評(píng)價(jià)達(dá)格列凈。達(dá)格列凈在eGFR范圍為45至小于60 mL/min/1.73 m2患者中的安全性特征與2型糖尿病患者的一般人群類(lèi)似。與安慰劑組治療患者相比，達(dá)格列凈組患者eGFR降低，但在中止治療后eGFR通常返回至基線水平。在本研究中，在對(duì)于eGFR范圍為30至小于60 mL / min / 1.73 m2患者的研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組有13例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無(wú)骨折發(fā)生（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，則應(yīng)評(píng)估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時(shí)處理(參見(jiàn)不良反應(yīng))。
與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。因此，與達(dá)格列凈合用時(shí)，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
在接受SGLT2抑制劑（包括本品）的糖尿病患者中上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)會(huì)陰壞死性筋膜炎的報(bào)告，該疾病是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)治療。 據(jù)報(bào)道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。
本品治療的患者在生殖器或會(huì)陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。停用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)奶娲煼ㄟM(jìn)行血糖控制。
生殖器真菌感染
達(dá)格列凈會(huì)增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見(jiàn)不良反應(yīng))，所以應(yīng)監(jiān)測(cè)并給予相應(yīng)治療。
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
達(dá)格列凈會(huì)導(dǎo)致LDL-C升高(參見(jiàn)不良反應(yīng))。本品開(kāi)始治療后，監(jiān)測(cè)LDL-C并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療。
膀胱癌
22項(xiàng)臨床研究中，10/6045例(0.17％)達(dá)格列凈治療患者和1/3512例(0.03％)安慰劑/對(duì)照藥治療患者報(bào)告新確診膀胱癌。剔除從藥物暴露到確診膀胱癌時(shí)間不到一年的患者后，達(dá)格列凈組有4例，安慰劑/對(duì)照藥組無(wú)。基線時(shí)，治療組間膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)因素和血尿情況(潛在腫瘤的指標(biāo))是均衡的。病例太少?gòu)亩鵁o(wú)法確定發(fā)生上述事件是否與達(dá)格列凈有關(guān)。
無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)確定達(dá)格列凈對(duì)已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動(dòng)性膀胱癌患者禁用本品。對(duì)于既往有膀胱癌病史的患者，應(yīng)權(quán)衡血糖控制獲益和達(dá)格列凈導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的未知風(fēng)險(xiǎn)。
大血管病變結(jié)果
尚無(wú)臨床研究有結(jié)論性證據(jù)表明本品可減少大血管風(fēng)險(xiǎn)。
下肢截肢 在使用另一種SGLT2抑制劑進(jìn)行的長(zhǎng)期臨床研究中觀察到下肢截肢（主要是腳趾）的病例增加。目前尚不清楚這是否構(gòu)成SGLT2抑制劑這一類(lèi)藥物的類(lèi)效應(yīng)。 但同所有糖尿病患者一樣，建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理是非常重要的。 心衰 臨床研究中尚無(wú)在紐約心臟協(xié)會(huì)心功能不全I(xiàn)V級(jí)患者的治療經(jīng)驗(yàn)。

妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
在妊娠中期和晚期不推薦使用本品。
孕婦使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病控制不佳可導(dǎo)致孕婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)臨床考慮）。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的孕婦中，重大先天缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估為6％-10％，在HbA1c大于10％的孕婦中，該風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20％至25％。在以上人群中，沒(méi)有流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估數(shù)據(jù)。
臨床考慮
疾病相關(guān)的孕婦和/或胎兒風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期糖尿病控制不佳會(huì)增加孕婦發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。控制不佳的糖尿病增加胎兒重大先天缺陷、死胎和巨大兒相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚不清楚達(dá)格列凈是否會(huì)分泌至人乳汁中，也不清楚達(dá)格列凈對(duì)哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發(fā)生在妊娠期和出生后前2年，此階段會(huì)發(fā)生哺乳暴露，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。
達(dá)格列凈對(duì)哺乳嬰兒可產(chǎn)生潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在哺乳期間不使用本品。

藥理作用
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過(guò)的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2，減少濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。
毒理研究
遺傳毒性
達(dá)格列凈Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中結(jié)果為陽(yáng)性；在大鼠體內(nèi)微核或DNA修復(fù)的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。
生殖毒性
達(dá)格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對(duì)大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)影響。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見(jiàn)胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見(jiàn)血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見(jiàn)胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見(jiàn)腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見(jiàn)劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見(jiàn)對(duì)發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。
達(dá)格列凈可通過(guò)大鼠乳汁致癌性分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按AUC計(jì)算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。

吸收
空腹?fàn)顟B(tài)下，血漿達(dá)峰濃度(Cmax)通常在口服達(dá)格列凈后2小時(shí)內(nèi)達(dá)到。在治療劑量范圍內(nèi)，Cmax和AUC值隨著達(dá)格列凈劑量增加成正比增加。給予10mg達(dá)格列凈后，其絕對(duì)口服生物利用度是78％。服藥時(shí)同時(shí)食用高脂膳食，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，達(dá)格列凈Cmax降低高達(dá)50％，Tmax延長(zhǎng)約1小時(shí)，但AUC不變。上述變化不被認(rèn)為具有臨床意義。達(dá)格列凈可與或不與食物同服。
分布
達(dá)格列凈蛋白結(jié)合率約為91％，腎功能不全或肝功能受損不會(huì)改變蛋白結(jié)合。
代謝
達(dá)格列凈在人體主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝；CYP介導(dǎo)的代謝是作用較弱的清除路徑。達(dá)格列凈廣泛代謝，主要形成達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產(chǎn)物)。50mg[14C]-達(dá)格列凈劑量中達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸占61％，是人血漿中的主要藥物有關(guān)物質(zhì)。
消除
達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除。50mg[14C]-達(dá)格列凈單劑量給藥后，總放射性的75％和21％分別經(jīng)尿液和糞便排出。不到2％劑量以原型藥物經(jīng)尿液排出，約15％劑量以原型藥物經(jīng)糞便排出。單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，達(dá)格列凈的平均血漿終末半衰期(t1/2)大約是12.9小時(shí)。
特殊人群
腎功能不全患者
與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全(由eGFR確定)的2型糖尿病患者在穩(wěn)態(tài)時(shí)(20mg，每日一次，連服7天)達(dá)格列凈全身暴露量幾何平均值分別高出45％、2.04倍和3.03倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈高暴露量未導(dǎo)致24小時(shí)尿糖排泄量相應(yīng)地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩(wěn)態(tài)24小時(shí)尿糖排泄分別低42％、80％和90％。尚不清楚血液透析對(duì)達(dá)格列凈暴露量是否存在影響(參見(jiàn)用法用量、注意事項(xiàng)和臨床試驗(yàn))。
肝功能受損患者
單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，輕度和中度肝功能受損受試者(Child-Pugh A和B類(lèi))的達(dá)格列凈平均Cmax和AUC相對(duì)匹配的對(duì)照組健康受試者分別高出達(dá)12％和36％。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。對(duì)于重度肝功能受損患者(Child-Pugh C類(lèi))，達(dá)格列凈的平均Cmax和AUC值分別高出匹配的健康對(duì)照組患者40％和67％(參見(jiàn)用法用量)。
年齡、性別、種族和體重對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的作用
基于一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、性別、種族和體重對(duì)達(dá)格列凈藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的作用，因此，不建議調(diào)整劑量。
兒童用藥
尚未研究?jī)和巳旱乃幋鷦?dòng)力學(xué)。
藥物相互作用
體外藥物相互作用測(cè)定
體外研究顯示，達(dá)格列凈和達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP 1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，對(duì)CYP 1A2、2B6或3A4也無(wú)誘導(dǎo)作用。達(dá)格列凈是P糖蛋白(P-gp)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物，達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。達(dá)格列凈或達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸對(duì)P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無(wú)具有意義的抑制作用。總之，達(dá)格列凈不太可能影響合用藥物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的藥代動(dòng)力學(xué)。
其他藥物對(duì)達(dá)格列凈的影響
合用藥物對(duì)達(dá)格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響見(jiàn)表13。不建議調(diào)整達(dá)格列凈的劑量。
?=無(wú)變化(試驗(yàn)藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值范圍為0.80～1.25)；↓或↑=聯(lián)合治療組參數(shù)分別低于或高于達(dá)格列凈單藥治療組(試驗(yàn)藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值低于0.80或高于1.25)。
*除非另有說(shuō)明，否則按照單劑量用藥。
AUC=單劑量給藥后藥物的AUC(INF)，AUC=多劑量給藥后藥物的AUC(TAU)。
達(dá)格列凈對(duì)其他藥物的影響
達(dá)格列凈對(duì)其他合用藥物的影響見(jiàn)表14，達(dá)格列凈對(duì)合用藥物藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)具有意義的影響。