用法和使用說明
在無菌條件下抽取所需劑量的澤貝妥單抗，置于無菌無致熱原的含0.9％生理鹽水的輸液袋中，稀釋到澤貝妥單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。配制好的本品注射液在室溫下可穩(wěn)定保存12小時。如配制好的溶液不能立即應(yīng)用，在未受室溫影響的條件下，在冰箱中(2~8℃)可保存24小時。由于本品不含有抗微生物的防腐劑或抑菌劑，因此配制溶液保持無菌非常重要。靜脈使用前應(yīng)觀察注射液有無微粒或變色。
澤貝妥單抗稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注，適用于不臥床患者的治療。
患者監(jiān)護
澤貝妥單抗的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進行，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護24小時。
每名患者均應(yīng)被嚴密監(jiān)護，監(jiān)測是否發(fā)生細胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴重反應(yīng)的患者，特別是有嚴重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注。還應(yīng)該評估患者是否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，例如可以進行適當?shù)膶嶒炇覚z查。預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X線檢查。所有的癥狀消失和實驗室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半，如再次發(fā)生相同的嚴重不良反應(yīng),應(yīng)考慮停藥。
預(yù)防用藥
每次滴注澤貝妥單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥〈例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明)。
還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。
推薦劑量
澤貝妥單抗不能單獨應(yīng)用，應(yīng)與標準CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m‘2BSA(體表面積)，每個化療周期的第一天使用。標準CHOP化療的組分應(yīng)在澤貝妥單抗應(yīng)用后使用。在DLBCL中，本品僅有至多治療6個治療周期的安全有效性數(shù)據(jù)。請同時參考CHOP方案中各化療藥物的使用說明書。
初次滴注
推薦起始滴注速度為50mg/h;最初60分鐘過后，如無輸液反應(yīng)，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h.
以后的滴注
澤貝妥單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每 30分鐘增加100mg/h，直至最大速度40Omg/h.治療期間的劑量調(diào)整
不推薦澤貝妥單抗減量使用。澤貝妥單抗與標準CHOP化療合用時,標準CHOP化療藥劑量可以減少。
特殊人群
肝功能不全
尚無本品用于肝功能不全患者的臨床研究資料。
腎功能不全
尚無本品用于腎功能不全患者的臨床研究資料。
老年人
老年患者無需進行劑量調(diào)整(參見老年用藥)。
兒童
尚無本品用于18歲以下患者的臨床研究資料。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能跟澤貝妥單抗注射液有關(guān)的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。由于各項臨床試驗的實施條件不盡相同，因此在一項藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一項藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，并且可能并不反映實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
本品的安全性數(shù)據(jù)基于一項I期、一項川期、一項Ⅱ期和一項Ⅲ期臨床試驗。目前已完成的研究共納入693例受試者，689例受試者接受了試驗用藥，488例受試者接受澤貝妥單抗治療。69例接受單藥治療，419例接受聯(lián)合CHOP方案化療，其中372例按照推薦給藥劑量、47例高于推薦劑量聯(lián)合cHOP方案化療。
433 (88.73％）名患者發(fā)生過至少一次任何級別的不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）包括白細胞計數(shù)降低(44.67％)、中性粒細胞計數(shù)降低(41.39％)、淋巴細胞計數(shù)降低(37.09％).貧血(30.53％)、發(fā)熱(19.06％)、血小板計數(shù)降低（15.98％)、寒戰(zhàn)(15.37％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.32％) .天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(11.68％)、脫發(fā)（11.27％)、肺部炎癥（10.04％) ; 261(53.48％)名患者發(fā)生過至少一次≥3級的不良反應(yīng)，常見的≥3級不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）包括中性粒細胞計數(shù)降低(30.33％)、白細胞計數(shù)降低(29.92％)、淋巴細胞計數(shù)降低（25.20％)、貧血(5.33％).
31 (6.35％）名患者發(fā)生過至少一次嚴重不良反應(yīng)，常見的嚴重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥1％)包括感染性肺炎（2.05％)、肺部炎癥(1.43％)、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(1.23％)。
21 (4.30％)名患者發(fā)生過因不良反應(yīng)導(dǎo)致的永久停藥，常見的導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)包括肺部炎癥(1.02％）和感染性肺炎(1.02％)。
106 (21.72％）名患者發(fā)生過因不良反應(yīng)導(dǎo)致的暫停給藥，常見的導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)（10.66％)、發(fā)熱(8.81％)、血壓升高（2.87％)、皮疹（2.05％)、肺部炎癥(1.84％)、寒熱不耐受（(1.84％)、感染性肺炎(1.43％)。
4(0.82％)名患者因不良反應(yīng)死亡，導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)包括感染性肺炎(0.41％)、肺部炎癥(0.20％)、感染性休克(0.20％)。
臨床試驗中的不良反應(yīng)
澤貝妥單抗治療DLBCL的安全性信息主要來源于一項隨機、雙盲、多中心、陽性對照研究，該研究共入組487例初治的CD20陽性的DLBCL患者，按2∶1比例隨機分配至澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP(Hi-CHOP）或利妥昔單抗聯(lián)合CHOP (R-CHOP）治療組，其中483例接受了試驗用藥物治療，4例隨機后未給藥。Hi-CHOP (n=327）和R-CHOP (n=156）組均共治療6個周期。
Hi-CHOP組澤貝妥單抗平均暴露量為3714.200±841.494mg(范圍43.3~8093.0mg); R-CHOP組利妥昔單抗平均暴露量為3687.939±682.355mg(范圍600.0~5501.0mg); Hi-CHOP組與R-CHOP組的CHOP化療藥物暴露量相當。
Hi-CHOP組287(87.77％)例受試者和R-CHOP組128(82.05％）例受試者發(fā)生過至少一次任何級別的不良反應(yīng)，常見（發(fā)生率≥5％)的不良反應(yīng)和≥3級不良反應(yīng)見說明書.
特定不良反應(yīng)
輸液反應(yīng)
澤貝妥單抗在臨床試驗中有31.19％的患者發(fā)生了輸液反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血壓升高、寒熱不耐受、皮疹、體溫升高、心率升高。通常只出現(xiàn)在首次靜脈輸注開始后30分鐘～2小時內(nèi)，在中斷輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。大多數(shù)嚴重程度為1～2級，僅有1.22％(4例）發(fā)生3級輸液反應(yīng)，未出現(xiàn)致命性輸液反應(yīng)，也未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。(見注意事項)
感染
澤貝妥單抗可導(dǎo)致患者B細胞耗竭，但伴有免疫球蛋白降低少見（發(fā)生率<5％)。
在接受澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，感染類不良反應(yīng)發(fā)生率為24.77％，其中嚴重(>≥3級)感染的發(fā)生率為9.79％。常見感染包括:感染性肺炎、上呼吸道感染、尿路感染、帶狀皰疹、鼻咽喉感染、皮膚軟組織感染和胃腸感染。
在澤貝妥單抗的臨床試驗中，未觀察到進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML).
乙型肝炎病毒(HBV）再激活
接受澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，共有7例(2.14％)受試者發(fā)生HBV再激活，6例嚴重程度為1～2級，1例為3級HBV再激活事件。沒有患者因乙型肝炎病毒再激活而停用藥物、退出試驗或?qū)е滤劳觥?見注意事項)
血液系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的各系統(tǒng)不良反應(yīng)中,血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率最高。其中，3~4級的中性粒細胞計數(shù)降低的不良反應(yīng)發(fā)生率為33.64％;3~4級白細胞計數(shù)降低的發(fā)生率為33.33％;3~4級貧血發(fā)生率為6.42％;3~4級血小板計數(shù)降低發(fā)生率為3.67％;未發(fā)生3~4級骨髓功能衰竭。1例因貧血導(dǎo)致永久停藥。未發(fā)生導(dǎo)致死亡的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。
免疫球蛋白減少
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP治療的免疫球蛋白減少的發(fā)生率低于5％，包括血免疫球蛋白G降低( 1.22％)、血免疫球蛋白M降低(0.92％)、免疫球蛋白減少(0.92％)、球蛋白降低(0.31％)、低丙種球蛋白血癥(0.31％)，嚴重程度均為1級。Hi-CHOP組與R-CHOP相比，IgG、IgM和lgA均未明顯降低。
腸梗阻和腸穿孔
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，共5例患者發(fā)生腸梗阻（3例）和腸穿孔(2例),發(fā)生率為1.53％，其中1例腸梗阻嚴重程度為2級，其余4例嚴重程度均3~4級。未發(fā)生導(dǎo)致死亡的腸梗阻和腸穿孔不良反應(yīng)。
心臟不良反應(yīng)
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP治療的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為15.60％。常見(發(fā)生率≥1％)心臟不良反應(yīng)包括:竇性心動過速〈3.98％)、室上性期外收縮（2.75％)、室性期外收縮（2.14％)、竇性心動過緩(2.14％)、心臟疾病（1.83％)、心律失常(1.53％)。嚴重(≥3級)心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為0.92％，包括心力衰竭2例和急性心肌梗死1例。1例室上性心動過速、1例左心室衰竭、1例心力衰竭患者永久停藥,未發(fā)生導(dǎo)致死亡的心臟不良反應(yīng)。
神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP 治療的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為11.62％。主要為感覺減退（4.89％)、異常感覺（2.14％)，還包括神經(jīng)毒性（1.22％)、頭暈(0.92％)、頭痛(0.92％)、感覺缺失、神經(jīng)炎、偏頭痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、感覺障礙、睡眠質(zhì)量差、記憶受損、震顫各（0.31％)。1例因頭暈導(dǎo)致停用藥物，未發(fā)生導(dǎo)致死亡的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。
免疫原性
已開展的臨床研究中共計488例患者接受本品治療，其中433例獲取了有效的免疫原性數(shù)據(jù)，抗藥抗體(ADA)陽性發(fā)生率為1.8％(8/433)，ADA 滴度范圍為1:10-1:80，未發(fā)現(xiàn)中和抗體陽性患者。

為了提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者病歷中清楚記錄（或列出）所用藥品的商品名和批號。澤貝妥單抗可以引起輸液反應(yīng)，可能與細胞因子和/或其它化學介質(zhì)的釋放有關(guān)。在臨床上，可能無法區(qū)別嚴重的輸液反應(yīng)與過敏反應(yīng)或細胞因子釋放綜合征。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在臨床研究中，本品曾出現(xiàn)≥3級的嚴重輸液反應(yīng)。輸液反應(yīng)通常出現(xiàn)在澤貝妥單杭輸注開始后的30分鐘-2個小時之內(nèi)，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血壓升高、寒熱不耐受、皮疹、體溫升高、心率升高等。在中止輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。建議采用苯海拉明和對乙酰氨基酚對輸注癥狀進行治療。此外，還可以采用支氣管擴張劑或者靜注生理鹽水進行治療。在大部分病例中，當癥狀完全緩解以后，可以減慢50％的速度重新開始輸注治療（例如從100mg/h降低到50mg/h)。大部分發(fā)生非致命性輸液反應(yīng)的患者都能完成整個療程的澤貝妥單抗治療。癥狀和體征完全緩解后，患者繼續(xù)接受治療很少再次出現(xiàn)嚴重輸液反應(yīng)。
外周血惡性淋巴細胞數(shù)目高(>25×10^9/L)或腫瘤負荷較高的患者，發(fā)生嚴重輸液反應(yīng)的風險相對較高，應(yīng)特別謹慎處置、首次進行輸注時應(yīng)對患者進行密切觀察。該類患者首次輸注時應(yīng)考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內(nèi)完成給藥。如果淋巴細胞數(shù)目仍然大于25×10^9/L，則在后續(xù)的治療周期中仍應(yīng)按此方式給藥。
超敏反應(yīng)/速發(fā)過敏性反應(yīng)
在臨床研究中，本品曾出現(xiàn)速發(fā)過敏性反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)。應(yīng)準備用于治療超敏反應(yīng)的藥物（如腎上腺索、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇)以便發(fā)生澤貝妥單抗相關(guān)的超敏反應(yīng)時，可立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。
肺部事件
肺部事件包括組織缺氧、肺部浸潤和急性呼吸衰竭等，部分事件可能繼發(fā)于嚴重的支氣管痙攣和呼吸困難。癥狀可能隨著時間的推移而加重，可能臨床情況初期有所改善后發(fā)生惡化。因此，對于發(fā)生肺部事件或者其他嚴重輸液反應(yīng)的患者應(yīng)該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者預(yù)后不良的風險較大，醫(yī)生在治療時應(yīng)更加謹慎。對于在輸液期間發(fā)生嚴重肺部事件的患者應(yīng)該立即停止輸注，并且進行積極的對癥治療。
血液系統(tǒng)不良反應(yīng)
雖然本品單藥治療時不具有骨髓抑制性，但是因在中性粒細胞計數(shù)<1.5×10^9/L和/或血小板計數(shù)<75×10^9/L的患者的臨床經(jīng)驗有限，考慮用于這類人群治療時應(yīng)該慎重。同類產(chǎn)品已被用于自體骨髓移植和其他可能骨髓功能下降的危險人群,未產(chǎn)生骨髓毒性。
本品聯(lián)合CHOP化療時，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)療實踐的常規(guī)，定期進行全血細胞計數(shù)檢查。如果觀察到明顯的中性粒細胞減少，后續(xù)周期可給予相應(yīng)的生長因子[例如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) ]預(yù)防性使用。對于存在骨髓受累和脾腫大的患者，應(yīng)密切觀察血小板及出血情況。發(fā)生血小板減少后根據(jù)血小板計數(shù)以及是否發(fā)生出血決定是否輸注血小板;發(fā)生3級或4級血小板減少時應(yīng)考慮延遲給藥，不推薦本品減量，標準化療藥物劑量可者慮減量。對于出血風險高的患者，后續(xù)治療周期可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長因子。對于發(fā)生貧血的患者，考慮輸血治療或使用促紅細胞生成素(EPO)類藥物進行治療。發(fā)生重度及以上貧血時應(yīng)考慮延遲給藥，減輕至輕度時可重新開始給予本品和標準化療。
腫瘤溶解綜合征
在臨床研究中，本品未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。而腫瘤溶解綜合征是同靶點藥物已知的不良發(fā)應(yīng)。對于高危患者(例如:高腫瘤負荷或外周血惡性淋巴細胞數(shù)目高(>25X 10^9/L)的患者，應(yīng)該考慮到腫瘤溶解綜合征的預(yù)防問題。采用澤貝妥單抗后，應(yīng)該對這些患者進行密切的和適當?shù)膶嶒炇冶O(jiān)測。對于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應(yīng)該給予適當?shù)尼t(yī)學治療。在部分病例中，對體征和癥狀進行治療并且完全緩解以后，在同時采用腫瘤溶解綜合征預(yù)防治療的情況下，可以繼續(xù)給予澤貝妥單抗治療。
應(yīng)該在復(fù)蘇設(shè)備齊全且即時可用的環(huán)境中，而且在經(jīng)驗豐富的腫瘤學/血液學醫(yī)生的密切監(jiān)視下對患者進行澤貝妥單抗輸注治療。
感染
本品治療期間可發(fā)生嚴重感染，包括致命性感染。在整個治療過程均可能發(fā)生感染,經(jīng)抗感染治療后,大部分可恢復(fù)。
澤貝妥單抗不得用于治療同時患有嚴重活動性感染的患者。
對于具有復(fù)發(fā)或慢性感染史或易發(fā)生嚴重感染的潛在疾病的患者使用本品治療時應(yīng)謹慎。發(fā)生嚴重感染時必須停止治療，并進行適當?shù)目垢腥局委煛?br />乙型肝炎病毒再激活
在本品所有臨床研究中，共出現(xiàn)8例乙型肝炎病毒再激活，其中1例嚴重程度≥3級，1例為嚴重.不良反應(yīng)(導(dǎo)致住院時間延長) ;其中6例轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)，2例病情持續(xù)。同類藥物曾報告在某些情況下
導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡。應(yīng)在開始澤貝妥單抗治療前對所有患者根據(jù)當?shù)刂改线M行乙肝病毒(HBV)的篩查，至少應(yīng)包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗體(HBcAb) 指標，也可通過其他適當?shù)臉擞浳锛右匝a充檢測。不應(yīng)對處于活動性乙肝的患者使用澤貝妥單抗進行治療。對于乙肝病毒血清學檢測陽性的患者，在開始接受治療前應(yīng)咨詢肝病專科醫(yī)生的意見，同時應(yīng)對其開展監(jiān)測并遵循當?shù)蒯t(yī)療標準進行處理，以預(yù)防乙肝病毒再激活的發(fā)生。當出現(xiàn)HBV再激活時應(yīng)停止本品及伴隨藥物的治療，并及時處理。
心血管不良反應(yīng)
在臨床研究中，本品曾出現(xiàn)心臟毒性事件，如心力衰竭、心絞痛、心律失常等。因此，對于具有心臟病史的患者應(yīng)該進行密切的監(jiān)測。
本品治療曾發(fā)生心肌缺血和心律失常等不良反應(yīng)，如室性或室上性心動過速、室性或室上性期外收縮、心肌缺血、心電圖ST-T異常等，尚未發(fā)生過危及生命或?qū)е滤劳龅男呐K不良反應(yīng)。因此，使用本品期間發(fā)生嚴重或危及生命的心律失常時應(yīng)停止輸注。對發(fā)生有臨床意義的心律失常、有心臟病史或心臟毒性化療藥物用藥史的患者應(yīng)密切監(jiān)測。
腸梗阻和腸穿孔
臨床試驗中接 受本品治療的受試者中，5例患者發(fā)生腸梗阻和腸穿孔不良事件，其中2例與單抗和1或CHOP可能有關(guān)，3例與治療無關(guān); 2例發(fā)生在治療結(jié)束后，3例發(fā)生在治療期間(第1周期、第3周期、第4周期)，其中1例在第4周期停用藥物，另2例繼續(xù)治療未受影響。5例患者中，4例痊愈，1例病情好轉(zhuǎn)。同類產(chǎn)品聯(lián)合化療治療的NHL患者可發(fā)生腹痛、腸梗阻和腸穿孔，腸穿孔平均發(fā)生時間為6天(范圍1 ~77天)，在一些病例導(dǎo)致死亡，腸穿孔風險的常見危險因素為腹部淋巴瘤和同時進行化療、潑尼松等藥物治療.
患者使用本 品治療期間如出現(xiàn)腹痛、腹膜刺激征或反復(fù)嘔吐等癥狀，特別是在治療早期出現(xiàn)，臨床上應(yīng)高度懷疑腸梗阻或腸穿孔，暫停或停止使用本品治療，并進行腹部X線或CT檢查以明確診斷，盡快采取相應(yīng)的手術(shù)或保守治療等措施，以盡量減少治療延誤的可能。對于腹部淋巴瘤患者，特別是同時進行化療和糖皮質(zhì)激素治療時，治療期間應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)可能的腸梗阻和腸穿孔癥狀，盡早明確診斷，并給予合適的治療。
重度皮膚粘膜反應(yīng)
在臨床研究中，本品未發(fā)生重度皮膚粘膜反應(yīng)。而副腫瘤性天皰瘡、史蒂文斯-約翰遜綜合征、苔蘚樣皮炎、水泡大皰性皮炎和中毒性表皮壞死松解癥是同靶點藥物已知的嚴重皮膚反應(yīng)。若出現(xiàn)疑似與澤貝妥單抗有關(guān)的此類事件發(fā)生，治療應(yīng)永久停止。
進行性多病灶腦白質(zhì)病
在臨床研究中，本品未發(fā)生進行性多病灶腦白質(zhì)病。但進行性多病灶腦白質(zhì)病是同靶點藥物已知的不良反應(yīng)。醫(yī)生在治療患者時，對報告有神經(jīng)學癥狀的患者鑒別診斷時應(yīng)考慮到進行性多病灶腦白質(zhì)病，視臨床需要咨詢神經(jīng)科醫(yī)生。出現(xiàn)進行性多病灶腦白質(zhì)病的患者，應(yīng)考慮停用澤貝妥單抗，合并使用的化療或者免疫抑制治療也應(yīng)停用或者減量.
第二惡性腫瘤
本品治療尚無急性髓系白血病(AML) 和骨髓增生綜合征(MDS) 等第二惡性腫瘤發(fā)生。同類產(chǎn)品，聯(lián)合化療治療NHL患者后可發(fā)生AML和MDS等第二惡性腫瘤，也有年齡≥60歲的DLBCL患者在利安昔單抗聯(lián)合CHOP化療后發(fā)生AML的報告。因此，本品聯(lián)合化療期間，應(yīng)注意第二惡性腫瘤的發(fā)生，特別是對于年齡≥60歲的患者，需密切觀察，出現(xiàn)可疑情況時應(yīng)及時診斷、盡早治療.
免疫接種
還沒有對采用澤貝妥單抗治療以后，免疫接種活病毒疫苗的安全性進行過研究。不建議使用活病毒疫苗進行接種。
使用本品治療的患者可以接受非活疫苗接種，但對非活疫苗的應(yīng)答率可能會下降。患者在治療前對多種抗原(肺炎鏈球菌、甲型流感、腮腺炎、風疹和水痘)產(chǎn)生的平均抗體滴度，在使用同類產(chǎn)品治療后至少能維持6個月.
對駕駛和操作機器能力的影響
未知澤貝妥單抗是否損害駕駛和操作機器的能力，盡管藥理學特性和迄今為止報告的不良反應(yīng)中沒有顯示上述的不良影響。為了避免輸液反應(yīng)預(yù)先給藥(抗組胺藥)，應(yīng)牢記這些輸液反應(yīng)的治療。輸液反應(yīng)后，狀態(tài)穩(wěn)定后患者方可駕駛或操作機器。
肝功能不全
本品在肝功能不全患者中的安全性和療效尚不明確。
腎功能不全
本品在腎功能不全患者中的安全性和療效尚不明確。

避孕
育齡婦女有生育能力的女性在使用澤貝妥單抗的過程中及治療后的12個月，必須采取有效的避孕措施。
孕婦
已知免疫球蛋白lgG可通過胎盤屏障。
未進行臨床前發(fā)育毒性研究。在臨床試驗中，還沒有對母親暴露于澤貝妥單抗后對新生兒B細胞水平的影響進行研究。尚無懷孕婦女有關(guān)的充分、良好對照研究數(shù)據(jù)，但是，懷孕期間使用過同類藥物的母親所產(chǎn)新生兒有報告一過性B細胞耗竭和淋巴細胞減少。鑒于此，孕婦應(yīng)禁用澤貝妥單抗，除非可能的獲益高于風險。
生育力
尚無本 品對人類生育力影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。在非臨床研究中,沒有觀察到本品對生育力的影響(參見[藥理毒理] )，未進行臨床前發(fā)育毒性研究。
哺乳期婦女
尚不清楚乳汁中是否有澤貝妥單抗排出。已知母體的lgG可進入乳汁，因此澤貝妥單抗不得用于哺乳的母親。

作用機制
澤貝妥單抗是一 種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細胞表面，澤貝妥單抗與B細胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動免疫反應(yīng)介導(dǎo)B細胞溶解，抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡。B細胞溶解的機制可能包括:補體依賴的細胞毒作用(CDC)，抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC)
藥效學，
在NHL患者中，本品375mg/m2劑量給藥后，可迅速顯著降低受試者外周血B細胞水平(CD19 、CD20 及CD19 /CD20 )，小幅提升T細胞CD3 /CD8 水平，但對T細胞CD3 /CD4 水平及NK細胞水平(CD3-/CD16 /CD56 ) 影響不大。6周期給藥后，本品藥效持續(xù)時間長，能有效清除B細胞、激活CD3 /CD8 T細胞。本品對QTc間期的潛在影響尚不明確。
藥代動力學
研究HISUN-2014L01中，NHL患者接受375mg/m?澤貝妥單抗單次給藥后，Cmx為
210.18土11.32 ug/mL，平均終末消除半衰期為237.49小時。接受每周靜脈輸注給藥，連續(xù)4周后，Cmax為381.51 73.01μg/mL,平均終末消除半衰期為356.37小時。研究HISUN-CD20-2018L01中，接受375mg/m2澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP方案，3周為1個周期，共6個周期治療后，平均Cmax值隨著澤貝妥單抗連續(xù)輸注而增加，Cmax 從首次給藥后的185.59士42.62ug/mL上升到第6次給藥的234.14土58.78μg/mL.
按375mg/m2每3周1次給藥時，體表面積、性別、年齡、基線白蛋白、基線腫瘤體積對PK暴露的影響小。聯(lián)合CHOP化療使NHL患者的HS006暴露下降，AUC和Cnin.s分別降低25％和33％，對暴露影響較大，但非聯(lián)合CHOP化療患者的樣本量(N=14) 占總樣本量(N=376) 的3.7％<10％，因此CHOP化療對暴露的影響有待更多研究數(shù)據(jù)確認。
376例接受單劑或多劑澤貝妥單抗、單藥或與CHOP聯(lián)合治療的NHL患者的群體藥代動力學分析結(jié)果顯示，本品群體藥代動力學結(jié)構(gòu)模型為線性和非線性(時間依賴)并行消除的二室模型，最終模型中央室清除率(CL)_ 、中央室分布容積(V.) 、室間清除率(Q)、周邊室分布容積(V,) 、時間依賴清除率(CL)及CLT隨時間變化的速率常數(shù)(Kaes) 的群體典型值(RSE％)分別為0.01 10 L/h(5.5)、3.58L(1.5)、0.0151 L/n(12.11、2.71 L(6.1)、0.00645 L/h(13.4)、0.000345 h*\"(13.0).是否聯(lián)合CHOP化療、不同性別間的PK有差異，體表面積、年齡、基線白蛋白及基線腫瘤體積對PK有影響。
遺傳藥理學
本品在遺傳藥理學的研究尚未開展。

初治彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤
在一項多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照的II期臨床研究中，共483例初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤(非特指型)患者按照按2: 1的比例隨機入組分別接受了375mg/m2的本品(第0 天)或美羅華聯(lián)合標準CHOP (環(huán)磷酰胺750mg/m?,第1天;阿霉素50mg/m\",第1天;長春新堿1.4mg/m2, 最大量高達2mg,第1天; 以及第 1-5天潑尼松100mg/天)，3周為 1個周期， 共6個周期。在治療周期的第1天使用本品或美羅華。
對所有患者(本品聯(lián)合CHOP=327例，美羅華聯(lián)合CHOP=156例)進行療效分析.患者年齡在
18-75周歲之間，平均年齡54.9歲，其中> 60周歲的患者占36.23％;所有患者中男性占54.24％，女性占45.76％; ECOG評分0-2分，其中0-1分占98.34％; IPI 評分0-1分占50.72％，2分占25.26％，3分占23.60％，4分占0.41％; Ann Arbor分期HI期占49.07％，IIVV 期占50.93％。兩組在預(yù)先治療人口統(tǒng)計學和疾病狀態(tài)方面組間均衡。中位隨訪時間29.6個月(范圍: 0.07~39.1個月)。
本研究主要終點為治療6個周期結(jié)束時的客觀緩解率(ORR)，定義為根據(jù)Cheson2007標準由
獨立療效評價委員會(BIRC) 評估的客觀緩解率(獲得完全緩解和部分緩解的受試者百分比)。次要療效指標包括完全緩解率、無進展生存時間和總生存期等.
HS006組治療后第6周期結(jié)束時的ORR (95％CI) 為83.49％ (79.01.87.34％) ，美羅華組為
81.41％ (74.41.87.18％) ，兩組率差(95％CI) 為2.08％ (-5.24,9.39％) ，根據(jù)方案預(yù)先設(shè)定的非劣效性界值-10％，可認為HS006組療效非劣于美羅華組。

藥理作用
澤貝妥單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20 抗原位于前B和成熟B淋巴細胞表面，澤貝妥單抗與B細胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動免疫反應(yīng)介導(dǎo)B細胞溶解。B細胞溶解的機制可能包括補體依賴的細胞毒作用(CDC)，抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC).
毒理研究
食蟹猴靜脈注射給予澤貝妥單抗注射液二十六周恢復(fù)期十二周重復(fù)給藥毒性試驗，劑量為0、5、25、50mg/kg，未見雌雄動物生殖器官與澤貝安單抗相關(guān)的明顯異常。
遺傳毒性
本品未開展遺傳毒性研究.
生殖毒性
本品未開展生殖毒性研究。
同類藥物利妥昔單抗注射液文獻數(shù)據(jù)顯示妊娠食蟹猴器官形成期(交配后20天至50天)靜脈給藥，交配后第20、21、22天連續(xù)給予利妥昔單抗15、37.5 或75mg/kg/天，第29、36、43、50天每周1次給予利妥昔單抗20、50或100mg/kg/周。給藥劑量100mg/kg/周的暴露水平相當于人體給藥劑量2g暴露水平的80％ (基于AUC)。利妥昔單抗可以透過猴胎盤。暴露于藥物的子代未見致畸效應(yīng)，可見淋巴組織B細胞減少。食蟹猴圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，給予利妥昔單抗0、15、 75mg/kg,每天1次，連續(xù)3天;后給予利妥昔單抗0、20、100mg/kg, 每周1次。妊娠雌性亞組的給藥分別從交配后第20天至產(chǎn)后第78天，從交配后第76天至第134天，以及從交配后第132天至產(chǎn)后第28天.在上述不同給藥時間中，給予利妥昔單抗的妊娠動物子代中均可見B細胞減少和免疫抑制。產(chǎn)后6個月B細胞計數(shù)和免疫功能恢復(fù)正常。
致癌性
本品未開展致癌性研究.