【蘭釋警示語】 | 自殺與抗抑郁藥物 對抑郁癥及其它精神障礙的兒童、青少年以及青年患者進行的短期研究顯示,與安慰劑比較,抗抑郁藥增加自殺觀念和行為(自殺)的風險。所有考慮在兒童、青少年或青年中使用馬來酸氟伏沙明片或任何其它抗抑郁藥者必須在自殺風險和臨床需要之間做出權衡。在24歲以上的成人中進行的短期研究并未顯示抗抑郁藥的自殺風險高于安慰劑;在65歲及以上的人群中,抗抑郁藥的自殺風險低于安慰劑。抑郁癥以及其它一些精神障礙本身就能增加自殺風險。各年齡段患者開始抗抑郁治療時應予以切實的監測,密切觀察有無臨床癥狀惡化、自殺或行為異常改變。應建議患者家庭成員及護理人員對患者進行密切觀察,并保持與處方醫生進行交流。馬來酸氟伏沙明片不適用于兒科患者,但強迫癥患兒除外。
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【蘭釋藥品名稱】 | 通用名稱:馬來酸氟伏沙明片 商品名稱:蘭釋 英文名稱:Fluvoxamine Maleate Tablets 漢語拼音:Malaisuan Fushaming Pian
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【蘭釋成分】 | 化學名稱:(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-2-氨基乙基肟馬來酸鹽 輔料:甘露糖醇、玉米淀粉、明膠淀粉、硬脂富馬酸鈉、膠體二氧化硅、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、滑石粉、二氧化鈦(E171)。
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【蘭釋性狀】 | 本品為白色薄膜衣片,除去包衣后顯白色。
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【蘭釋適應癥】 | 1.抑郁癥; 2.強迫癥。
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【蘭釋規格】 | 100mg
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【蘭釋用法用量】 | 口服。宜用水吞服,不應咀嚼。 抑郁癥 推薦起始劑量為每日 50 mg 或 100 mg,睡前一次服用。常用有效劑量為每天 100 mg,且可根據患者反應進行劑量調整。 采用間隔 4-7 天漸增 50 mg 的方式遞增劑量,直至達到有效,每日劑量不得超過 300 mg。 建議每日劑量大于 150 mg 時,分兩次給藥。如果兩次給藥劑量不等,應在睡前服用較大一次劑量。 一次抑郁發作緩解后,通常應繼續服用抗抑郁藥預防復發。本品用于預防抑郁癥復發的推薦劑量為每日 100 mg。 強迫癥 成人: 推薦起始劑量為每日 50 mg,睡前一次服用,服用 3-4 天。常用有效劑量為每日 100 mg-300 mg,可根據患者反應進行劑量調整。應逐漸增量直至達到有效,每日劑量不得超過 300 mg。建議每日劑量大于 150 mg 時,分 2-3 次服用。 8 歲以上兒童和青少年: 推薦起始劑量為每日 25 mg,睡前一次服用。常用有效劑量為每日 50 mg-200 mg,可根據患者反應進行劑量調整。采用間隔 4-7 天增加 25 mg 的方式遞增劑量,直至達到有效,每日劑量不得超過 200 mg。建議每日劑量大于 50 mg 時,分兩次服用。 如果兩次給藥劑量不等,應在睡前服用較大一次劑量。 如已獲得良好的治療效果,則采用患者已調整好的劑量繼續治療。如果服用 10 周后癥狀沒有改善,則應重新考慮治療方案。盡管尚無研究資料提示應用馬來酸氟伏沙明持續治療的最長時間,因為強迫癥是一種慢性疾病,可以考慮在有效患者中治療時間大于 10 周。根據患者反應調整劑量,達到最低有效劑量,并應定期評估是否繼續治療。 停用時的撤藥癥狀 應避免突然停藥。停止本品治療時,應在至少 1-2 周的時間內逐漸減量,以降低撤藥反應風險(見[不良反應]和[注意事項])。如果減量或停止治療后出現無法耐受的癥狀,可考慮恢復至之前的劑量,隨后可用更緩慢的方式再次減量。 肝腎功能不全 對肝腎功能不全的患者,起始劑量應較低并密切監控。
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【蘭釋不良反應】 | 臨床研究中觀察到的不良事件的發生率如下所示。它們可能與疾病本身有關,不一定與馬來酸氟伏沙明相關。 發生率估計值:十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100且<1/10)、偶見(≥1/1000且<1/100)、罕見(≥1/10,000且<1/1000)、十分罕見(<1/10,000)、頻率不詳(無法根據現有數據估計)。 停用時的撤藥癥狀 與其它許多精神科藥物一樣,停用本品(尤其是突然停藥)時,可能出現撤藥癥狀。最常報道的撤藥癥狀包括頭暈、感覺失調(包括感覺異常、視覺障礙和電休克感覺)、睡眠障礙(包括失眠和多夢)、激越、焦慮、易激惹、意識錯亂、情緒不穩定、惡心和/或嘔吐、腹瀉、盜汗、心悸、頭痛和震顫。一般情況下,這些癥狀都為輕度至中度,且為自限性。部分患者的撤藥癥狀也可能是重度和/或持續較長時間。因此,建議逐漸減量,避免突然停藥。
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【蘭釋禁忌】 | 對本品活性成分或任何輔料過敏者禁用。 禁止與替扎尼定、硫利達嗪、阿洛司瓊、匹莫齊特和單胺氧化酶抑制劑(MAIOs)合用。 如果使用本品治療,應在: -不可逆性單胺氧化酶抑制劑停用2周后,或者 -可逆性單胺氧化酶抑制劑(如嗎氯貝胺、利奈唑胺)停用1天后。 應在停止服用本品至少1周后,再開始服用單胺氧化酶制劑。 禁止與匹莫齊特和瑞美替昂合用(見[藥物相互作用])。
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【蘭釋注意事項】 | 自殺/自殺傾向或者臨床病情加重 抑郁癥與自殺想法、自傷和自殺(自殺相關事件)的風險增加有關。這種風險直至病情明顯緩解前都將持續存在。自殺相關事件風險可能不會在治療最初的數周或更長的一段時間內出現改善,因此對患者應該進行嚴密監控,直至觀察到癥狀的改善。通常的臨床經驗認為,自殺相關行為風險在康復的早期階段可能會升高。 馬來酸氟伏沙明適用的其他精神疾病也可能與自殺相關事件風險的增加相關。此外,這些精神疾病還可能與重癥抑郁障礙同時存在。因此,當對患有其他精神疾病的患者進行治療時需要采取與治療重癥抑郁障礙患者同等的防范措施。 既往有過自殺相關事件的患者和在治療前就有明顯自殺傾向的患者產生自殺想法和自殺企圖的風險更高。治療期間應對上述患者實施密切監控。針對成年精神病患者抗抑郁藥物治療的安慰劑對照臨床試驗進行的薈萃分析顯示,在年齡低于25歲的成年精神異常患者中使用抗抑郁藥物治療時,其發生自殺行為的風險高于使用安慰劑者。 在藥物治療的同時,特別是在治療早期或改變藥物劑量后,應對患者(尤其是那些高風險患者)進行密切監控。患者(及其看護者)須對任何臨床病情加重、自殺行為或想法、以及行為改變進行監察,一旦發生,立即就診。 肝腎功能不全 對于肝腎功能不全患者應降低起始劑量并密切監控。 偶有馬來酸氟伏沙明治療與肝酶升高有關的報道,通常伴臨床癥狀。若出現此情況,應停止服藥。 停用馬來酸氟伏沙明后的撤藥癥狀 停止服用馬來酸氟伏沙明后通常出現撤藥癥狀,尤其是突然停藥后。在臨床試驗中,使用馬來酸氟伏沙明者在停藥后大約有12%病人出現了不良事件;安慰劑組患者停藥后出現相應不良事件的比例目前尚不清楚。出現撤藥癥狀的風險可能取決于治療持續時間、用藥劑量以及減藥速率等多種因素。 據報道,最常見的撤藥反應包括頭暈、感覺失調(包括感覺異常、視覺障礙和電擊感)、激越和焦慮、易激惹、意識錯亂,情緒不穩定、惡心和/或嘔吐、腹瀉、盜汗和心悸、頭痛和震顫。一般情況下,這些癥狀都為輕度至中度:然而部分患者的撤藥反應也可能是重度的和/或持續時間較長。通常這些癥狀都發生在停藥后的最初幾天,但也有極少報道稱這些癥狀出現在患者漏服藥物后。 一般而言,這些癥狀都是自限的,通常能夠在2周內自行消失;但也有個體病例持續更長的時間(2~3個月,甚至更久)。因此建議根據患者需要,在持續數周或數月的時間里對馬來酸氟伏沙明進行逐步減量。 躁狂/輕躁狂 和其它抗抑郁制劑一樣,具有躁狂/輕躁狂病史的患者應謹慎使用馬來酸氟伏沙明。如患者進入躁狂期,應停止服用馬來酸氟伏沙明。 性功能障礙 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)可能引起性功能障礙癥狀(見[不良反應])。已有報告稱SSRI可導致持續性功能障礙,即使停用,癥狀仍持續。 靜坐不能/精神運動性激越 服用馬來酸氟伏沙明與出現靜坐不能有關,此癥狀以主觀的不愉快感受或心神不定,以及活動需求為特點,伴不能久坐或久站。這種情況最可能出現在治療的最初數周內。對于出現上述癥狀的患者,增加藥物用量可能會加重上述癥狀。 神經系統疾病 盡管在動物試驗中未證實馬來酸氟伏沙明會導致癲癇發作,但是對于有癲癇病史的患者仍建議謹慎用藥。與其他精神科藥物一樣,病情不穩定的癲癇患者均應盡量避免使用馬來酸氟伏沙明:而病情穩定的癲癇患者如需使用,則應對其進行密切監控。如出現癲癇發作或發作頻率增加,應停止服用馬來酸氟伏沙明。 罕有服用本品或本品與其他藥物(尤其是與其它5-羥色胺能和/或神經阻滯劑)聯用時,出現5-羥色胺綜合征或神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)的報道。由于這些綜合征可能會引起潛在危及生命的情況,如果發生這些事件(以下述征候群為特征,例如高熱、強直、肌陣攣、自主神經不穩定伴生命體征可能快速波動、精神狀態變化包括意識錯亂、易激惹、極度激越以致譫語和昏迷),應停止服用馬來酸氟伏沙明,并開始支持性對癥治療。 代謝和營養疾病 罕有服用本品后出現低鈉血癥的報道。且當停止服用本品后多數事件都是可逆的。許多低鈉血癥的病例可能為抗利尿激素分泌失調綜合征(SIADH)所致。大多數此類報道都發生于老年患者。 服用本品后血糖水平可能會受到干擾(如產生高血糖。低血糖或糖耐量下降等情況),尤其是在治療的早期。 糖尿病患者可能需要調整抗糖尿病藥物的劑量。 本品治療中最常見的不良反應是惡心,有時伴嘔吐,通常會在服藥2周后消失。 眼部疾病 使用包括本品在內的SSRI后曾有瞳孔散大報道。因此眼內壓升高患者或有急性閉角性青光眼風險的患者應慎用本品。 血液疾病 有報告稱應用SSRIs后發觀察到皮膚出血異常(如瘀三癱和紫癜)以及其他出血表現(如胃腸道出血、婦科/三產后出血)。建議服用SSRIs的患者,尤其老年患者和合并使用已知影響血小板功能藥物(例如非典型性抗精神病類藥和吩噻嗪類藥、大多數三環類抗抑郁藥三(TCAs)、阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDs))或三增加出血風險藥物的患者以及有出血疾病史和存在易患因素(例如血小板減少癥或凝血障礙)的患者應慎用。SSRIs 可能會增加產后出血的風險。 心臟疾病 合并使用馬來酸氟伏沙明時,特非那定、阿司咪唑或西沙必利的血漿濃度可能會升高,從而導致QT間期延長/尖端扭轉型室性心動過速風險有所增加,因此馬來酸氟伏沙明不能與這些藥物同時服用。本品可引發小幅心率下降(2~6次/分鐘)。 由于缺乏臨床經驗,急性心肌梗死后患者服用馬來酸氟伏沙明應加強監測。 電驚厥治療(ECT) 目前尚無ECT聯用馬來酸氟伏沙明的相關臨床經驗;建議對接受上述聯合治療的患者加強監控。 對駕駛和操作機器能力的影響 服用馬來酸氟伏沙明達150mg對駕駛和機械操作能力沒有或幾乎無影響,健康志愿者研究顯示本品對與駕駛和機械操作有關的精神運動技能無影響,但有報告稱用藥后可能會出現困倦,因此建議在明確個體對藥物的反應前應慎用本品。
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【蘭釋孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠 流行病學資料顯示,妊娠期間(特別是妊娠后期)使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)可增加新生兒持續性肺動脈高壓(PPHN)的風險。在每1000例妊娠女性中可觀察到約5例PPHN風險病例。在一般人群中,每1000例妊娠女性中有1~2例PPHN病例。 除非孕婦的臨床狀況需以本品治療,否則妊娠期間不應使用本品。 曾有個案報道稱妊娠后期服用馬來酸氟伏沙明,新生兒出現撤藥癥狀。妊娠末暴露于SSRIs的一些新生兒出現喂養和/或呼吸困難、癲癇發作、體溫不穩定、低血糖、震顫、肌張力異常、神經過敏、發紺、易激惹、困倦、嗜睡、嘔吐、睡眠困難和持續哭鬧,可能需要延長住院時間。觀察數據表明,在分娩前一個月內暴露于SSRI之后,產后出血的風險增加(小于2倍)。 哺乳 馬來酸氟伏沙明可少量分泌至乳汁中,故哺乳期婦女禁用。 生育 動物生殖毒性研究顯示,本品可損害雄性和雌性的生育力。尚不清楚這一結果與人類的相關性。 除非患者的臨床狀況需以本品治療,否則計劃懷孕的患者不應服用本品。
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【蘭釋兒童用藥】 | 18歲以下兒童及青少年抑郁癥患者用藥的安全有效性尚未確立。不推薦本品用于18歲以下兒童及青少年抑郁癥的治療。 本品可用于8歲以上兒童和青少年強迫癥患者,詳見[適應癥]和[用法用量]。 應關注兒童和青少年的自殺相關行為和敵意的發生,嚴密監測患者自殺表現。 尚缺乏幾童和青少年用藥對生長、成熟和認知行為發展的長期安全性數據。
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【蘭釋老年用藥】 | 老年患者常規每日用量與年輕患者相比無顯著臨床差異。然而,老年患者上調劑量時,應相對緩慢,并應始終謹慎用藥。
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【蘭釋藥物相互作用】 | 和所有藥物一樣,有可能通過多種機制發生相互作用。 與抑制或被細胞色素P450同工酶代謝的藥物潛在的相互作用:多種肝臟細胞色素P450同工酶都參與很多結構上截然不同的藥物和內源化合物的氧化生物轉化。關于氟伏沙明與細胞色素P450同工酶系統相互關系的現有認識大多來自健康志愿者的藥代動力學相互作用試驗,還有一些體外試驗的初步數據。基于氟伏沙明與這些藥物中的某些(詳細內容見本節中后面的部分)有顯著相互作用,以及關于CYP3A4有限的體外試驗數據,氟伏沙明似乎可抑制幾種已知參與其他藥物代謝的細胞色素P450同工酶的活性,如CYP1A2(如華法林、茶堿、普萘洛爾、替扎尼定)、CYP2C19、CYP2C9(如華法林)、CYP3A4(如阿普唑侖)和CYP3C19(奧美拉唑)。 體外試驗數據提示氟伏沙明是CYP2D6的一個中效的抑制劑。 主要經上述同工酶代謝的藥物與氟伏沙明合用時,活性物質/代謝物的血漿濃度可能會升高/降低(例如,需要CYP激活的氯吡格雷等前體藥物)。上述藥物與氟伏沙明合并治療時,最初應使用或將劑量調整至這些藥物劑量范圍的下限/上限。應監測合并用藥的血漿濃度、療效或不良反應,必要時應降低/增加劑量,尤其是對于治療指數狹窄的藥物。 正常人群中約有7%的人有一段編碼基因導致CYP2D6酶活性水平下降。這些個體被認為是對藥物如異喹胍、右美沙芬和三環抗抑郁劑的“弱代謝者”(PM)。盡管在藥物相互作用研究中沒有一種被觀察的藥物顯著影響氟伏沙明的藥代動力學,但一項氟伏沙明單次劑量藥代動力學體內研究表明,與16名“強代謝者”(EM)相比,13名PM受試者的藥代動力學特性發生了改變:與EM組相比,PM組平均Cmax、AUC和半衰期分別增加52%、200%和62%。該結果提示氟伏沙明至少有一部分是通過CYP2D6代謝的。已知細胞色素P4502D6活性水平低下的患者以及伴隨使用已知抑制該細胞色素P450同工酶的藥物(如奎尼丁)的患者使用本品時應謹慎。 氟伏沙明的代謝沒有被完全研究清楚。抑制細胞色素P450同工酶,比如CYP3A4被酮康唑抑制后,對氟伏沙明代謝的影響還有待研究。 氟伏沙明可能與治療比率窄的藥物,如華法林或茶堿、某些苯二氮卓類、苯妥英、他克林、美沙酮、美西律、卡馬西平和環孢霉素,發生有臨床意義的藥物相互作用。如果馬來酸氟伏沙明與一種通過氧化代謝清除且治療窗較窄的藥物同時服用時,至少應在達到穩態前嚴密監測后者的血漿水平和(或)藥效學效應(參見[禁忌癥])。 由于匹莫齊特的治療指數窄,且已知其可導致QT間期延長,因此禁忌匹莫齊特與氟伏沙明合用(參見[禁忌])。 建議在必要時調整上述藥物的劑量。 中樞神經系統活性藥物: 抗精神病藥物:參見其他潛在重要的藥物相互作用中的神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)或NMS-樣事件。 單胺氧化酶抑制劑:參見[禁忌癥]。 阿普唑侖:參見其他潛在重要的藥物相互作用。 地西洋:參見其他潛在重要的藥物相互作用。 酒精:單次給予40g乙醇(一項試驗為口服,另一項為靜脈給予)并多次給予馬來酸氟伏沙明速釋片(50mg.一日兩次)的試驗表明,兩者藥代動力學或相互的藥效學都不受影響。與其他精神類藥物一樣,建議患者在服用本品期間避免飲酒。 卡馬西平:已報道同時服用馬來酸氟伏沙明速釋片和卡馬西平時,卡馬西平濃度升高和出現毒性癥狀。 氯氮平:已報道同時服用馬來酸氟伏沙明速釋片和氯氮平的患者,血清氯氮平水平升高。由于氯氮平相關的癲癇和體位性低血壓似乎是劑量依賴性的,因此同時服用氟伏沙明和氯氮平時,這些不良事件的風險可能更高。應嚴密監測同時使用馬來酸氟伏沙明和氯氮平的患者情況。 鋰劑:與其他5羥色胺能藥物一樣,鋰劑可能增強氟伏沙明的5-羥色胺能作用,因此這兩種藥物聯用應謹慎。有報道顯示同時使用馬來酸氟伏沙明速釋片和鋰劑出現癲癇。 勞拉西泮:一項在健康男性志愿者(N=12)進行的多次給予馬來酸氟伏沙明速釋片(50mg每次,每日兩次)和單次勞拉西泮給藥(4mg單次劑量)的試驗未顯示明顯的藥代動力學相互作用。一般來說,單獨使用勞拉西泮和勞拉西泮與氟伏沙明聯用均明顯降低認知功能:然而與單用勞拉西泮相比,勞拉西泮與氟伏沙明聯用并未進一步降低認知功能。 美沙酮:已報道給予美沙酮維持治療的患者馬來酸氟伏沙明速釋片后,美沙酮(血漿濃度:劑量)比率顯著增加,其中一名患者出現阿片中毒癥狀。另一名患者在馬來酸氟伏沙明停藥時出現阿片脫癮癥狀。 瑞美替昂:使用馬來酸氟伏沙明速釋片100mg每天兩次,三天后均單劑量給予瑞美替昂16mg和馬來酸氟伏沙明速釋片,與單獨使用瑞美替昂相比,瑞美替昂的AUC值增加約190倍,Cmax增加約70倍。瑞美替昂不能與馬來酸氟伏沙明合用。 5-羥色胺能藥物:基于馬來酸氟伏沙明的作用機理和可能引起的5-羥色胺綜合征,建議馬來酸氟伏沙明與其他可能影響5-羥色胺能神經遞質系統的藥物,如曲坦類、利奈唑胺(一種具有可逆非選擇性MAOI作用的抗菌素)、鋰劑、曲馬多或St.John‘s麥芽汁(參見其他潛在重要的藥物相互作用中5-羥色胺綜合征)同時使用時應謹慎。不推薦將馬來酸氟伏沙明與其他SSRIs、SNRIs或色氨酸同時使用。 舒馬普坦:罕有上市后報告顯示使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和舒馬普坦后,患者出現虛弱、反射亢進和共濟失調。如果臨床上需要合用舒馬普坦和一種SSRI類藥物(如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林等),建議對患者進行適當的觀察。 他克林:一項13名健康男性志愿者使用馬來酸氟伏沙明速釋片100mg/天達穩態后,加用單劑量40mg 他克林的研究顯示,與單獨使用他克林相比,他克林Cmax和AUC分別升高5倍和8倍。5名患者在聯合用藥后出現惡心、嘔吐、出汗、腹瀉,這些癥狀符合他克林的膽堿能效應。 硫利達嗪:參見[禁忌癥]。 曲坦類:罕有上市后報告顯示使用一種SSRI和曲坦類出現5-羥色胺綜合征。如果臨床上需要同時使用氟伏沙明與曲坦類,建議仔細觀察患者,尤其在治療起始和增加劑量時(參見其他潛在重要的藥物相互作用中5-羥色胺綜合征)。 替扎尼定:參見[禁忌癥]。 三環抗抑郁劑(TCAs):已報道馬來酸氟伏沙明速釋片和阿米替林、氯米帕明或丙米嗪聯合使用時,血漿TCA水平顯著升高。同時使用馬來酸氟伏沙明和TCAs時需謹慎,可能需要監測患者的血漿TCA濃度,TCA的劑量也可能需要減少。 色氨酸:色氨酸可能增強氟伏沙明的5-羥色胺能效應,因此這兩者聯合使用時應慎重。有報道顯示,同時使用馬來酸氟伏沙明速釋片和色氨酸出現嚴重嘔吐。 其他藥物: 茶堿:參見其他潛在重要的藥物相互作用。 華法林:參見其他潛在重要的藥物相互作用。 阿洛司瓊:由于阿洛司瓊是被多種肝臟CYP藥物代謝酶代謝的,這些酶的誘導劑或抑制劑可能改變阿洛司瓊的清除。氟伏沙明是一種已知的CYP1A2抑制劑,同時也抑制 CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19。在一項藥代動力學試驗中,40名健康女性受試者連續服用氟伏沙明共16天,每日劑量從50mg 起漸增至200mg.最后一天同時給予1mg阿洛司瓊。氟伏沙明使阿洛司瓊的血漿平均濃度(AUC)增加約6倍,并延長阿洛司瓊的半衰期約3倍(參見[禁忌癥]和LotronexTM(阿洛司瓊)說明書)。 地高辛:馬來酸氟伏沙明速釋片100mg每天一次,連續使用18天(N=8),未顯著影響地高辛12.5mg單次靜脈給藥的藥代動力學。 地爾硫卓:有報道顯示馬來酸氟伏沙明速釋片和地爾硫卓同時使用出現心動過緩。 普萘洛爾和其他β-阻滯劑:健康志愿者同時使用馬來酸氟伏沙明速釋片100mg 每天一次和普萘洛爾160mg每天一次),導致普萘洛爾最低血漿濃度平均增加5倍(從2倍到17倍)。在該項試驗中,因普萘洛爾誘導的心率下降和運動時舒張壓下降效應均見輕度增強。 馬來酸氟伏沙明速釋片和美托洛爾同時使用時,有報道出現一例心動過緩和低血壓,還有一例體位性低血壓。 如果普萘洛爾或美托洛爾與馬來酸氟伏沙明同時使用,β-阻滯劑的初始劑量需減低,同時建議在調整劑量時應更小心。無需調整馬來酸氟伏沙明的劑量。 同時使用馬來酸氟伏沙明速釋片100mg每天一次和阿替洛爾100mg每天一次(N=6),并未影響阿替洛爾的血漿濃度。與普萘洛爾或美托洛爾通過肝臟進行代謝不同,阿替洛爾主要是通過腎臟排泄清除。 影響凝血的藥物(如NSAIDs、阿司匹林和華法林) 血小板釋放的5-羥色胺在凝血中起重要作用。病例對照和隊列設計的流行病學研究表明,使用干擾5-羥色胺再攝取的精神藥物和出現上消化道出血有關聯。這些研究還表明,同時使用一種NSAID藥物或阿司匹林可能增加這種出血的風險。SSRIs或SNRIs與華法林同時使用已見包括出血增加在內的抗凝劑效應改變的報告。接受華法林治療的患者在開始或停用馬來酸氟伏沙明時應被仔細監測。 吸煙對氟伏沙明代謝的影響:與非吸煙者相比,吸煙者對氟伏沙明的代謝增加25%。 電驚厥治療(ECT):無臨床研究驗證ECT聯用馬來酸氟伏沙明的益處和風險。 其他潛在重要的藥物相互作用 苯二氮卓類:應慎用被肝臟氧化作用代謝的苯二氮卓類藥物(如阿普唑侖、咪達唑侖、三唑侖和地西泮等),因為氟伏沙明可能減少這些藥物的清除。這些苯二氮卓類藥物與氟伏沙明聯用時需要減少劑量。氟伏沙明不太可能影響被葡糖苷酸化代謝清除的苯二氮卓類藥物(如勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮)的清除。 羅匹尼羅:與本品聯用時其血漿濃度可能會升高,從而增加藥物過量風險,因此在本品治療期間以及停藥后可能需要進行監測并減少羅匹尼羅的劑量。 阿普唑侖:當馬來酸氟伏沙明速釋片(100mg.每天一次)與阿普唑侖(1mg,每天4次)聯用達穩態時,阿普唑侖的血漿濃度和其他藥代動力學參數(AUC、Cmax、T1/2)大約是阿普唑侖單用時的2倍,口服清除率下降約50%。阿普唑侖血漿濃度升高導致精神運動性行為和記憶力的下降。尚未研究更高劑量時的氟伏沙明對這種相互作用的影響,如果每天使用一次氟伏沙明300mg則可能使相互作用更明顯,主要是因為氟伏沙明在100mg至300mg的劑量范圍內藥代動力學呈非線性。如果阿普唑侖與馬來酸氟伏沙明同時使用,阿普唑侖起始劑量至少應該減半,并且推薦使用最低有效劑量。無需調整馬來酸氟伏沙明的劑量。 地西洋:一般不建議同時使用馬來酸氟伏沙明和地西泮。因為氟伏沙明降低地西泮和其活性代謝產物N-去甲安定的清除,長期合用時很可能出現這兩種物質明顯蓄積。 不建議同時使用氟伏沙明和地西泮的結論是基于一項健康志愿者服用馬來酸氟伏沙明速釋片150mg/天后單次口服地西泮10mg的試驗結果。這些受試者(N=8)在為期2周的試驗過程中,地西泮的清除減少65%,N-去甲安定的清除下降到極低水平而難以檢測。 有可能這種現象還明顯低估了假如地西泮重復給藥時可能發生的藥物蓄積程度。此外,與阿普唑侖合用時一樣,更高劑量的氟伏沙明可能甚至使這種效應更明顯。 因此地西洋通常不能與氟伏沙明同時使用。 美西律:6名健康日本男性志愿者服用馬來酸氟伏沙明速釋片(50mg,每天兩次,共7天)達穩態后觀察對單次劑量美西律(200mg)的藥代動力學影響。與單獨使用美西律相比,聯用氟伏沙明后美西律的清除減少了38%。如果氟伏沙明與美西律同時使用,應監測美西律血漿濃度。 神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)或NMS-樣事件:與抗精神病藥物同時使用時,罕有與氟伏沙明治療相關的神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)或NMS-樣事件的報告。此外,在未合用抗精神病藥物時,有少數與氟伏沙明治療相關的這種報告。這種嚴重的、有時是致命的事件包括體溫過高、肌肉僵直、可能伴隨生命體征快速波動的自主神經不穩定和精神狀態改變。由于這些事件可能導致潛在危及生命的情況,應嚴密監測接受這種聯合治療的患者是否有NMS-樣跡象,如出現這類事件應立即停藥,并啟動支持性對癥治療。 茶堿:12名健康非吸煙男性志愿者服用馬來酸氟伏沙明速釋片(50mg.每天兩次)達穩態后觀察對單次劑量的茶堿(375mg,相當于氨茶堿442mg)的藥代動力學影響。茶堿的清除減少了約3倍。因此,如果茶堿與馬來酸氟伏沙明同時使用,其用量應該減低到日常每日維持劑量的三分之一,同時應監測茶堿血漿濃度。無需調整馬來酸氟伏沙明的劑量。 華法林:馬來酸氟伏沙明速釋片(50mg,每天三次)與華法林同時使用兩周時,華法林的血漿濃度增加98%,凝血酶原時間延長。因此應監測使用口服抗凝劑和馬來酸氟伏沙明患者的凝血酶原時間,以此調整抗凝劑劑量。無需調整馬來酸氟伏沙明的劑量。 5-羥色胺綜合征:馬來酸氟伏沙明治療,尤其在與5-羥色胺能藥物(包括曲坦類)和削弱5-羥色胺代謝的藥物(包括MAOIs)同時使用時,可能出現潛在危及生命的5-羥色胺綜合征。5-羥色胺綜合征的癥狀譜可能包括精神狀態改變(如激動、幻覺、昏迷)、自主神經不穩定(如心動過速、血壓波動、體溫過高)、神經肌肉異常(如反射亢進、共濟失調)和(或)消化系統癥狀(如惡心、嘔吐、腹瀉)。 禁止將馬來酸氟伏沙明與MAOIs合用以治療抑郁癥(參見[禁忌癥])。 如果臨床上需要將馬來酸氟伏沙明與5-羥色胺受體激動劑(曲坦類)合并使用,建議仔細觀察患者,尤其在治療起始或增加劑量時。 不建議將氟伏沙明與5-羥色胺前體物質(如色氨酸)共同使用。 副作用增加病例: 本品與硫利達嗪聯用時曾報告個別心臟毒性病例。 與本品聯用時,咖啡因的血漿濃度可能會升高。因此,大量飲用含咖啡因類飲品的患者在服用本品時應降低其攝入量,且已在上述患者中觀察到咖啡因的不良反應(如震顫、心悸、惡心、躁動、失眠)。 特非那定、阿司咪唑、西沙必利、西地那非:見[注意事項]。
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【蘭釋藥物過量】 | 人體經驗 全球范圍內暴露于氟伏沙明的患者包括超過45,000例在臨床試驗中接受治療的患者及全球上市銷售期間大約50.000.000例患者(截止到2005年末)。在此類人群中報告有539例氟伏沙明蓄意或意外過量,其中55例死亡。死亡病例中有9例被認為是單獨使用氟伏沙明,其余46例是與其它藥物聯合使用。在非致死性藥物過量病例中,有404例患者完全康復,5例患者出現用藥過量引起的不良后遺癥,包括持續性瞳孔擴大、不穩定步態、缺氧性腦病、腎臟并發癥(與用藥過量有關的創傷所致)、因腸梗阻導致結腸部分切除術以及植物狀態。有13例患者的臨床表現在報告時出現好轉,剩余62例患者的結局尚不清楚。已知氟伏沙明最大攝入量為12,000mg(相當于2~3個月的藥量),該患者已完全康復。但是攝入低劑量氟伏沙明如1,400mg也被認為與死亡有關,提示了預后存在差異性。 馬來酸氟伏沙明過量的常見(≥5%)不良事件包括胃腸道癥狀(惡心、嘔吐以及腹瀉)、昏迷、低鉀血癥、低血壓、呼吸困難、嗜睡以及心動過速。其它見于馬來酸氟伏沙明過量(單次或多次用藥)的明顯體征及癥狀還包括心動過緩、心電圖異常(如心搏停止、QT間期延長、I度房室傳導阻滯、束支傳導阻滯以及結性心率)、驚厥、頭暈、肝功能紊亂、震顫以及反射增強。 用藥過量的處理 治療方法包括處理任何一種抗抑郁藥使用過量的常規措施。要保證氣道通暢、足量給氧、通氣并且監測心率及生命體征。建議使用常規支持及對癥措施,不建議催吐。對于服藥后不久或出現癥狀的患者,如果需要的話,可以考慮在適當的氣道保護下使用大口徑口胃管進行洗胃。應使用活性炭。鑒于本品分布容量較大,強化利尿、透析、血液灌流以及交換輸血法一般無效。尚未發現氟伏沙明的特效解毒藥。要特別留意正在服用或近期曾服用過氟伏沙明并可能還服用了過量三環類抗抑郁藥的患者。在此情況下,三環類藥物的原形和(或)其活性代謝產物的蓄積可能增加臨床后遺癥的風險,并延長密切醫學觀察的時間。 在處理藥物過量時應考慮到有多種藥物存在的可能性。
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【蘭釋藥理毒理】 | 藥理作用 馬來酸氟伏沙明的作用機制被認為與其在腦神經元中的特異性 5-羥色胺再攝取抑制有關。體內和體外臨床前研究顯示氟伏沙明為 5-羥色胺再攝取轉運蛋白的強效抑制劑。 體外研究中,氟伏沙明與組胺、α-腎上腺素、β-腎上腺素、M-膽堿、多巴胺或 5-HT 受體無明顯親和力。對這其中一些受體的拮抗被認為與某些精神藥物的鎮靜、心血管、抗膽堿能和錐體外系反應有關。 毒理研究 遺傳毒性 氟伏沙明 Ames 試驗、體外染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗結果為陰性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠于交配前和交配期間、妊娠期間經口給予氟伏沙明(60、120、240 mg/kg),120 mg/kg 或更高劑量可見生育力受損,表現為交配成功時間延長、精子數量降低、附睪重量降低和妊娠率降低;最高劑量組的著床和胚胎數量減少。生育力損害的無影響劑量為 60 mg/kg(以 mg/m2計,約為人最大推薦劑量[MRHD]的 2 倍)。 妊娠大鼠于整個器官發生期經口給予氟伏沙明(60、120、240 mg/kg),在 120 mg/kg 或更高劑量下可見發育毒性,表現為胚胎-胎仔死亡增加和胎仔眼部異常(視網膜褶皺)發生率增加:高劑量下胎仔體重下降。發育毒性的無影響劑量為 60 mg/kg(以 mg/m2計,約為 MRHD 的 2 倍)。 妊娠兔于器官發生期給藥劑量達 40 mg/kg 時(以 mg/m2計,約為 MRHD 的 2 倍),未見對胚胎-胎仔發育的不良影響。 雌性大鼠于妊娠期和哺乳期經口給予氟伏沙明(5、20、80、160 mg/kg),在 80 mg/kg 或更高劑量下可見出生時幼仔死亡率增加,在所有劑量下(以 mg/m2計算,低影響劑量約為 MRHD 的 0.1 倍)可見幼仔體重和存活率降低。 致癌性 大鼠經口給予馬來酸氟伏沙明 30 個月,倉鼠經口給藥 20 個月(雌性)或 26 個月(雄性),在試驗過程中,大鼠的高劑量從最低 160 mg/kg/天增加至 240 mg/kg/天,倉鼠的高劑量從 135 mg/kg/天增加至 160 mg/kg/天,均未見致癌性。以 mg/m2計,最大劑量 240 mg/kg 約為人最大日劑量的 6 倍。
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【蘭釋藥代動力學】 | 吸收 馬來酸氟伏沙明口服后完全吸收,服藥后 3-8 小時即達最高血漿濃度。由于首過代謝,平均絕對生物利用度是 53%。 同時攝入食物不會影響本品的代謝。 分布 馬來酸氟伏沙明在體外的血漿蛋白結合率為 80%。在人體的分布容積是 25L/kg。 代謝 馬來酸氟伏沙明大部分在肝臟中代謝。盡管在體外,CYP2D6 是參與馬來酸氟伏沙明代謝的主要同工酶,但是 CYP2D6 弱代謝者的藥物血漿濃度并不比強代謝者高許多。 單劑量服用后血漿平均半衰期為 13-15 小時,多次服用后則稍長(17-22 小時),通常在 10-14 天后可達穩態血漿水平。 馬來酸氟伏沙明主要在肝臟中進行轉化,主要通過脫甲基氧化作用而形成至少 9 種代謝產物,經腎臟排泄。兩種主要的代謝產物幾乎無藥理學活性。其它代謝產物不被認為具有藥理學活性。 馬來酸氟伏沙明是有效的 CYP1A2 和 CYP2C19 抑制劑和中效的 CYP2C9、CYP2D6 和 CYP3A4 抑制劑。 馬來酸氟伏沙明單劑量藥代動力學呈線性。穩態濃度值高于根據單劑量數據計算出的數值,并在每日較高給藥劑量下,呈非線性升高更明顯。 特殊患者群體 馬來酸氟伏沙明在健康成年人,老年人和腎功能不全患者中有相似的藥代動力學特征。在肝病患者中,馬來酸氟伏沙明的代謝減弱。 馬來酸氟伏沙明在兒童(年齡 6-11 歲)體內的穩態血漿濃度是青少年(12-17 歲)的兩倍。青少年中的血漿濃度與成年人相似。
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【蘭釋貯藏】 | 避光,在25℃下密封保存。
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【蘭釋有效期】 | 36個月
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【蘭釋規格】 | 100mg
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【蘭釋進口藥品注冊標準】 | JX20170363
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【蘭釋批準文號】 | 注冊證號H20181117
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【蘭釋生產企業】 | 公司名稱:Abbott Laboratories (Singapore) Private Limited 生產廠:Mylan Laboratories SAS |