本品可以與食物同服，或空腹服用。
由于與 ACE 抑制劑合用時(shí)存在血管性水腫的潛在風(fēng)險(xiǎn)，禁止本品與 ACEI 合用。如果從 ACEI 轉(zhuǎn)換成本品，必須在停止 ACE 抑制劑治療至少 36 小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用本品。
推薦本品起始劑量為每次 100 mg，每天兩次。在目前未服用 ACEI 或血管緊張素 II 受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經(jīng)驗(yàn)有限，推薦本品的起始劑量為 50 mg，每天兩次。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應(yīng)該每 2 至 4 周倍增一次，直至達(dá)到每次 200 mg 每天兩次的目標(biāo)維持劑量。
血鉀水平 ＞ 5.4 mmol/l 的患者不可開(kāi)始給予本品治療。SBP＜100 mmHg 的患者，開(kāi)始給予本品治療時(shí)需慎重，注意監(jiān)測(cè)血壓變化。對(duì)于 100 mmHg ≤ SBP 至 110 mmHg 的患者，應(yīng)考慮起始劑量為 50 mg，每天兩次。
如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況（收縮壓 ≤ 95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調(diào)整合并用藥，暫時(shí)降低本品劑量或停用本品。
本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，故不應(yīng)與 ARB 合用。
特殊人群
?腎功能損害患者：
輕度腎功能損害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者不需要調(diào)整起始劑量。
中度腎功能損害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2）患者應(yīng)考慮起始劑量為每次 50 mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2）中的用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此這類(lèi)患者應(yīng)慎用本品，推薦起始劑量為每次 50 mg，每天兩次。
沒(méi)有在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗(yàn)，因此不建議此類(lèi)患者使用本品。
?肝功能損害：
輕度肝功能損害（Child-Pugh A 級(jí)）患者不需要調(diào)整起始劑量。
中度肝功能損害（Child-Pugh B 級(jí)）患者的推薦起始劑量為每次 50 mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每 2-4 周倍增一次本品劑量，直至達(dá)到目標(biāo)維持劑量 200 mg 每天兩次。
不推薦重度肝功能損害（Child-Pugh C 級(jí)）患者應(yīng)用本品。
?老年患者（65 歲以上）：
65 歲以上患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

本品可導(dǎo)致以下具有臨床意義的不良反應(yīng)：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥，詳見(jiàn)注意事項(xiàng)。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：
由于臨床試驗(yàn)是在不同條件下開(kāi)展的，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且在臨床試驗(yàn)中觀察到的這種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無(wú)法反映實(shí)際應(yīng)用中觀察到的發(fā)生率。
試驗(yàn) PARADIGM-HF 中，在進(jìn)入比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）和依那普利的隨機(jī)雙盲階段之前，要求受試者完成分別為期 15 天和 29 天（中位值）序貫的依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期。依那普利導(dǎo)入期有 1102 名患者（10.5％）永久終止研究，5.6％ 是由于不良事件，最常見(jiàn)的是腎功能損害（1.7％）、高鉀血癥（1.7％）和低血壓（1.4％）。諾欣妥導(dǎo)入期，另外 10.4％ 的患者永久終止治療，5.9％ 是由于不良事件，最常見(jiàn)的是腎功能損害（1.8％）、低血壓（1.7％）和高鉀血癥（1.3％）。由于這一導(dǎo)入期設(shè)計(jì)，下面描述的不良反應(yīng)發(fā)生率低于預(yù)期的實(shí)際應(yīng)用中的發(fā)生率。
雙盲階段評(píng)價(jià)了 4203 名諾欣妥治療患者、4229 名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF 研究中，隨機(jī)至諾欣妥組的患者接受長(zhǎng)達(dá) 4.3 年的治療，中位暴露持續(xù)時(shí)間為 24 個(gè)月；3271 名患者接受了一年以上的治療。450 名（10.7％）諾欣妥治療患者、516 名（12.2％）依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。
雙盲階段 ≥ 5％ 諾欣妥治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)如表 1 所示。
表 1. 雙盲階段 ≥ 5％ 諾欣妥治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)，詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)
?試驗(yàn) PARADIGM-HF 中，依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期的血管性水腫發(fā)生率均為 0.1％。雙盲階段，諾欣妥治療患者血管性水腫發(fā)生率高于依那普利治療患者（分別為 0.5％ 和 0.2％）。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發(fā)生率分別為 2.4％ 和 0.5％。
?在 PARADIGM-HF 研究的雙盲階段，依那普利組、諾欣妥組的 Orthostasis 發(fā)生率分別為 1.1％、2.1％。與依那普利治療患者相比（1.3％），1.9％ 的諾欣妥治療患者報(bào)告了跌倒。
實(shí)驗(yàn)室異常：
?血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積
在 PARADIGM-HF 研究的雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約 5％ 的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積降低 > 20％。
?血清肌酐
依那普利導(dǎo)入期 1.4％ 的患者、諾欣妥導(dǎo)入期 2.2％ 的患者觀察到血清肌酐升高 >50％。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約 16％ 的患者血清肌酐升高 > 50％。
?血清鉀
依那普利和諾欣妥導(dǎo)入期，均觀察到大約 4％ 患者的鉀濃度 > 5.5 mEq/L。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約 16％ 的患者鉀濃度 > 5.5 mEq/L。

1.禁用于對(duì)本品活性成份（沙庫(kù)巴曲、纈沙坦）或任何輔料過(guò)敏者。
2.禁止與 ACEI 合用。必須在停止 ACEI 治療 36 小時(shí)之后才能服用本品。
3.禁用于存在 ACEI 或 ARB 治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者。
4.禁用于遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者。
5.在 2 型糖尿病患者中，禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。
6.禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。
7.禁用于中期和晚期妊娠患者。

警告：
胚胎毒性
?懷孕婦女應(yīng)用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒(méi)有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物），并且認(rèn)為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
血管性水腫：
?諾欣妥可能導(dǎo)致血管性水腫。在研究 PARADIGM-HF 的雙盲階段，0.5％ 的諾欣妥治療患者和 0.2％ 的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫。
?如果發(fā)生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當(dāng)?shù)闹委煵⒈O(jiān)測(cè)呼吸道受累情況。禁止再次應(yīng)用諾欣妥。對(duì)于已確認(rèn)的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一般無(wú)需治療便可緩解，雖然應(yīng)用抗組胺藥有助于緩解癥狀。
?伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門(mén)或喉，可能會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞，要給予適當(dāng)?shù)闹委?，例如皮下注射腎上腺素溶液 1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以確保患者氣道通暢。
?應(yīng)用諾欣妥時(shí)黑人中血管性水腫發(fā)生率高于非黑人患者。
?有血管性水腫既往史的患者應(yīng)用諾欣妥時(shí)血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)可能增加。
?已知有與 ACEI 或 ARB 治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者不應(yīng)該使用諾欣妥。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的雙重阻滯：
?因有發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，諾欣妥不得與 ACEI 合用。必須在 ACEI 末次給藥 36 小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥 36 小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用 ACEI。
?諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎。
?在 2 型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。
?因具有拮抗血管緊張素 II 受體的活性，諾欣妥不應(yīng)與 ARB 合用。
低血壓：
?諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者（例如血容量不足或電解質(zhì)不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風(fēng)險(xiǎn)更大。研究 PARADIGM-HF 雙盲階段，18％ 的諾欣妥治療患者和 12％ 的依那普利治療患者報(bào)告了低血壓不良事件（參見(jiàn)不良反應(yīng)），兩個(gè)治療組大約 1.5％ 的患者報(bào)告了低血壓嚴(yán)重不良事件。在給予諾欣妥之前應(yīng)糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況，或是以較低劑量開(kāi)始給藥。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導(dǎo)致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則降低諾欣妥劑量或暫時(shí)停用。通常不需要永久停止治療。
腎功能損害：
?由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），預(yù)期易感個(gè)體應(yīng)用諾欣妥治療可能出現(xiàn)腎功能減退。在 PARADIGM-HF 研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有 5％ 的患者報(bào)告了腎功能衰竭不良事件（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（例如，嚴(yán)重充血性心力衰竭患者），應(yīng)用 ACEI 和 ARB 治療可伴發(fā)少尿、進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、罕見(jiàn)急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退，則密切監(jiān)測(cè)血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見(jiàn)用法用量—特殊人群和藥代動(dòng)力學(xué)）。
?與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他藥物一樣，在雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動(dòng)脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。
高鉀血癥：
?通過(guò)作用于 RAAS，應(yīng)用諾欣妥治療時(shí)可能發(fā)生高鉀血癥。在 PARADIGM-HF 研究雙盲階段，12％ 的諾欣妥治療患者和 14％ 的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件（參見(jiàn)

）。要定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平并進(jìn)行適當(dāng)治療，尤其是對(duì)存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見(jiàn)用法用量）。
NYHA 功能分級(jí) IV 級(jí)患者：
?由于在 NYHA 功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，此類(lèi)患者開(kāi)始諾欣妥治療時(shí)應(yīng)慎重。
B 型利鈉肽（BNP）：
?B 型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對(duì)于接受諾欣妥治療的患者而言，B 型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標(biāo)志物。
肝功能損害患者：
?在中度肝功能損害（Child-Pugh B 級(jí)）或 AST/ALT 值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類(lèi)患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者（Child-Pugh C 級(jí)）。

妊娠：
?動(dòng)物數(shù)據(jù)：
器官形成期間，大鼠給藥劑量 ≥ 沙庫(kù)巴曲纈沙坦 100 mg/kg/日（以 AUC 計(jì)， ≤ 最大推薦人體劑量[MRHD] 200 mg 每天兩次的 0.14 倍[LBQ657，活性代謝產(chǎn)物]和 1.5 倍[纈沙坦]），兔給藥劑量 ≥ 沙庫(kù)巴曲纈沙坦 10 mg/kg 日（以纈沙坦和 LBQ657 AUC 計(jì)，分別為 MRHD 的 4 倍和 0.06 倍），諾欣妥使胚胎-胎仔致死率增加。
根據(jù)兔給藥諾欣妥劑量 ≥ 沙庫(kù)巴曲纈沙坦 10 mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關(guān)的胎兒腦積水的低發(fā)生率，認(rèn)為諾欣妥具有致畸性。諾欣妥對(duì)胚胎-胎仔的不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。
大鼠出生前后發(fā)育研究（應(yīng)用沙庫(kù)巴曲劑量高達(dá) 750 mg/kg/日（以 LBQ657 AUC 計(jì)，4.5 倍的 MRHD）和纈沙坦劑量高達(dá) 600 mg/kg/日（以 AUC 計(jì)，為 0.86 倍的 MRHD））顯示，器官形成期、妊娠期和哺乳期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能會(huì)影響幼仔的發(fā)育和存活。
?風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：
懷孕婦女應(yīng)用諾欣妥可對(duì)胎兒造成損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。
大多數(shù)流行病學(xué)研究（評(píng)估孕早期應(yīng)用降壓藥后的胎兒異常）尚未將影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物與其他降壓藥物相區(qū)別。動(dòng)物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期間應(yīng)用諾欣妥導(dǎo)致胚胎-胎兒致死率升高，在兔中具有致畸性。
發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)，應(yīng)考慮停用諾欣妥并改用替代藥物治療。但是，如果沒(méi)有作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的適當(dāng)?shù)奶娲幬镏委煟胰绻J(rèn)為本品可挽救母親生命，要告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
?臨床考慮：
胎兒/新生兒不良反應(yīng)：孕中期和孕晚期應(yīng)用影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的懷孕婦女出現(xiàn)羊水過(guò)少可導(dǎo)致以下情況：胎兒腎功能減退導(dǎo)致無(wú)尿和腎功能衰竭、胎兒肺發(fā)育不全、骨骼變形（包括顱骨發(fā)育不全）、低血壓和死亡。
進(jìn)行系列超聲檢查以評(píng)估羊膜腔內(nèi)環(huán)境。根據(jù)妊娠周數(shù)進(jìn)行胎兒檢測(cè)可能是合適的。但患者和醫(yī)生應(yīng)該了解，有可能在胎兒已經(jīng)出現(xiàn)了持續(xù)的不可逆性損害之后才出現(xiàn)羊水過(guò)少。如果觀察到羊水過(guò)少，要考慮替代藥物治療。
有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒要密切觀察是否出現(xiàn)低血壓、少尿和高鉀血癥。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒如果發(fā)生少尿或低血壓，要升高血壓和增加腎臟灌注?？赡苄枰獡Q血療法或透析療法作為逆轉(zhuǎn)低血壓和替代腎功能的手段。
哺乳：
哺乳大鼠口服給藥[14C] 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（沙庫(kù)巴曲 15 mg/纈沙坦 15 mg/kg）之后觀察到 LBQ657 轉(zhuǎn)移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[14C] 纈沙坦 3 mg/kg 后觀察到纈沙坦轉(zhuǎn)移到乳汁中。
?風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：沒(méi)有人乳汁中出現(xiàn)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的信息、沒(méi)有對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于沙庫(kù)巴曲/纈沙坦存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，要告知哺乳婦女在本品治療期間不推薦哺乳。

禁忌合用：
?ACEI：諾欣妥禁忌合用 ACEI，因?yàn)樵谝种颇X啡肽酶（NEP）的同時(shí)應(yīng)用 ACEI 可能會(huì)增加發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。必須在應(yīng)用最后一劑 ACEI 36 小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。必須在應(yīng)用最后一劑諾欣妥 36 小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用 ACEI（參見(jiàn)禁忌和用法用量）。
?阿利吉侖：在 2 型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖（參見(jiàn)禁忌）。腎功能損害（eGFR<60 mL/min/1.73 m2）患者應(yīng)用本品時(shí)避免合用阿利吉侖。
不推薦合用：
?由于本品含有血管緊張素 II 受體拮抗劑纈沙坦，應(yīng)避免合用 ARB。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
需謹(jǐn)慎的合并用藥：
?他汀類(lèi)藥物：體外數(shù)據(jù)顯示沙庫(kù)巴曲具有抑制 OATP1B1 和 OATP1B3 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，因此諾欣妥可能會(huì)增加 OATP1B1 和 OATP1B3 底物（例如他汀類(lèi)藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時(shí)可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至 2 倍，AUC 最高增加至 1.3 倍。因此，諾欣妥合用他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
?西地那非：與諾欣妥單獨(dú)給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)加用西地那非單次給藥可產(chǎn)生更明顯的血壓降低。因此，應(yīng)用諾欣妥患者在開(kāi)始應(yīng)用西地那非或其他 5 型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
合用有可預(yù)見(jiàn)的相互作用：
?鉀：在合用保鉀利尿劑（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（例如，螺內(nèi)酯、依普利酮）、鉀補(bǔ)充劑或含鉀的鹽替代品時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物，建議監(jiān)測(cè)血清鉀（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
?非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶-2 抑制劑（COX-2 抑制劑））：在老年患者、血容量不足患者（包括應(yīng)用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者中，諾欣妥合用 NSAID 時(shí)可能使腎功能損害加重的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能導(dǎo)致腎功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。因此，建議合用諾欣妥和 NSAID 的患者在開(kāi)始治療或調(diào)整治療時(shí)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。這些效應(yīng)通常是可逆的。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。
?鋰劑：尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用 ACEI 或 ARB 期間已經(jīng)有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報(bào)告。如果合并使用利尿劑，則鋰劑毒性風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)進(jìn)一步增加。因此，在諾欣妥與鋰劑合用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鋰水平。
?轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：沙庫(kù)巴曲活性代謝產(chǎn)物（LBQ657）和纈沙坦是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1 和 OAT3 的底物；纈沙坦也是一種 MRP2 底物。因此，在諾欣妥合用 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 抑制劑（例如利福平，環(huán)孢菌素）或 MRP2 抑制劑（例如利托那韋）時(shí)可能增加 LBQ657 或纈沙坦的全身暴露量。在開(kāi)始或結(jié)束合用這類(lèi)藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。
無(wú)明顯的相互作用：
?諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時(shí)服用左炔諾孕酮/炔雌醇復(fù)方制劑時(shí)，沒(méi)有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預(yù)計(jì)與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。
?諾欣妥與二甲雙胍合用會(huì)使二甲雙胍的 Cmax 和 AUC 均下降 23％。這些結(jié)果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開(kāi)始諾欣妥時(shí)需評(píng)估患者的臨床狀態(tài)。
CYP 450 相互作用：
?體外代謝研究表明基于 CYP 450 的藥物相互作用可能性低，因?yàn)橹Z欣妥經(jīng) CYP450 酶途徑的代謝有限。諾欣妥對(duì) CYP450 酶不具有誘導(dǎo)或抑制作用。

吸收：
?口服給藥后，諾欣妥分解為沙庫(kù)巴曲（隨后進(jìn)一步代謝為 LBQ657）和纈沙坦，這三種物質(zhì)分別在 0.5 小時(shí)、2 小時(shí)和 1.5 小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的口服絕對(duì)生物利用度分別約為 ≥ 60％ 和 23％。
?諾欣妥每天兩次給藥后，沙庫(kù)巴曲、LBQ657 和纈沙坦在 3 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦沒(méi)有顯著蓄積，而 LBQ657 有 1.6 倍的蓄積。諾欣妥與食物同服對(duì)沙庫(kù)巴曲、LBQ657 和纈沙坦全身暴露量的影響無(wú)臨床意義。雖然諾欣妥與食物同服時(shí)纈沙坦暴露量降低，但這一暴露量降低未導(dǎo)致有臨床意義的療效減弱。因此，諾欣妥可以與食物同服，或空腹服用。
分布：
?諾欣妥與血漿蛋白的結(jié)合率高（94~97％）。根據(jù)血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較，LBQ657 透過(guò)血腦屏障程度有限（0.28％）。纈沙坦和沙庫(kù)巴曲的平均表觀分布容積范圍分別為 75L 和 103L。
代謝：
?沙庫(kù)巴曲迅速通過(guò)酯酶轉(zhuǎn)化為 LBQ657；LBQ657 沒(méi)有明顯的進(jìn)一步代謝。纈沙坦代謝極少，因?yàn)橐源x產(chǎn)物形式的回收率僅占給藥劑量約 20％。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產(chǎn)物（<10％）。由于 CYP450 酶極少介導(dǎo)沙庫(kù)巴曲和纈沙坦代謝，預(yù)期在與影響 CYP450 酶的藥物合用時(shí)不會(huì)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
排泄：
?口服給藥后，52~68％ 的沙庫(kù)巴曲（主要作為 LBQ657）、~13％ 的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄；37~48％ 的沙庫(kù)巴曲（主要作為 LBQ657）、86％ 的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄。
?沙庫(kù)巴曲、LBQ657 和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T1/2）分別約為 1.43 小時(shí)、11.48 小時(shí)和 9.90 小時(shí)。
藥代動(dòng)力學(xué)線(xiàn)性：
?在所考察的劑量范圍內(nèi)（諾欣妥 50 ~ 400 mg）沙庫(kù)巴曲、LBQ657 和纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性。
特殊人群：
?老年患者：與年輕受試者相比較，年齡大于 65 歲的受試者中 LBQ657 和纈沙坦暴露量分別增加了 42％ 和 30％。
?兒童患者（18 歲以下）：尚未在兒童患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能損害：
?在輕度到重度腎功能損害患者中，觀察到了腎功能與 LBQ657 全身暴露量之間存在相關(guān)性。與輕度腎功能損害（60 ml/min/1.73 m2 ≤ eGFR ＜ 90 ml/min/1.73 m2）患者（研究 PARADIGM-HF 中入組的患者人數(shù)最多的組）相比，中度（30 ml/min/1.73 m2 ≤ eGFR ＜ 60 ml/min/1.73 m2）和重度（15 ml/min/1.73 m2 ≤ eGFR ＜ 30 ml/min/1.73 m2）腎功能損害患者中的 LBQ657 暴露量分別為 1.4 倍和 2.2 倍。與輕度腎功能損害患者相比，中度和重度腎功能損害患者中纈沙坦的暴露量是相似的。
?尚未在接受血液透析患者中進(jìn)行研究。但 LBQ657 和纈沙坦的血漿蛋白結(jié)合率高，因此不太可能通過(guò)血液透析有效清除。
肝功能損害：
?與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中沙庫(kù)巴曲暴露量分別增加至 1.5 倍和 3.4 倍，LBQ657 暴露量增加至 1.5 倍和 1.9 倍，纈沙坦暴露量增加至 1.2 倍和 2.1 倍。但是，與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中，游離 LBQ657 暴露量分別增加至 1.47 倍和 3.08 倍，游離纈沙坦暴露量分別增加至 1.09 倍和 2.20 倍。
?尚無(wú)本品在重度肝損傷、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。
種族：
?在不同人種之間（高加索人、黑人、亞洲人（包括中國(guó)人）諾欣妥的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。
性別的影響：
?在男性或女性受試者中，本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。