本品活性成份為恩格列凈。
化學名稱：(1 S)-1, 5-無水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3 S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]- D-葡糖醇。
化學結構式：
分子式：C23H27ClO7
分子量：450.9

本品適用于治療2 型糖尿病。
單藥治療
本品配合飲食控制和運動，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
與鹽酸二甲雙胍聯合使用
當單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用
當鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用，在飲食和運動基礎上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
用藥限制
本品不建議用于1 型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

推薦劑量
本品的推薦劑量是早晨 10 mg，每日一次，空腹或進食后給藥。在耐受本品的患者中，劑量可以增加至 25 mg。
在血容量不足的患者中，建議開始使用本品前對血容量不足進行糾正（參見注意事項）。
腎損害患者
開始使用本品前建議評估腎功能，之后應定期評估。
eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2的患者不應使用本品。
eGFR 高于或等于 45 mL/min/1.73 m2的患者不需要調整劑量。
如果 eGFR 持續低于 45 mL/min/1.73 m2，應停用本品（參見注意事項）。
肝損害患者
肝損害患者不需要調整劑量。重度肝損害患者的恩格列凈暴露增加。重度肝損害患者的治療經驗有限，所以，不建議該部分人群使用。

低血壓
本品可引起血容量下降。使用本品后可能發生癥狀性低血壓（參見不良反應）, 尤其是腎損害患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開始使用本品前, 應評估血容量下降情況, 如有血容量下降，應糾正容量狀態。開始治療后，應監測低血壓的體征和癥狀，如遇預期可發生血容量下降的臨床情況，應增加監測。
酮癥酸中毒
在接受鈉-葡萄糖共轉運體-2（SGLT2）抑制劑（包括恩格列凈）的 1 型和 2 型糖尿病患者的上市后監測中曾報告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病。服用本品的患者中已有報告酮癥酸中毒致死性病例。本品不適用于治療 1 型糖尿病患者。
接受本品治療的患者，如出現與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何，均應評估酮癥酸中毒情況。因為即使血糖水平低于 250 mg/dL，本品相關酮癥酸中毒也可能存在。如果懷疑是酮癥酸中毒，應停用本品，對患者進行評價，并應及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和糖類置換。
在許多上市后報告中，尤其是 1 型糖尿病患者中，可能無法及時發現酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因為其血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒通常預期的血糖水平（通常低于 250 mg/dL）。疾病呈現的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發熱性疾病、因疾病或手術而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（如，1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術史）和酗酒。
開始本品治療前，應考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。在接受本品治療的患者中，如發生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況（如，因急性疾病或手術而長期禁食），應考慮監測酮癥酸中毒情況，并暫時停用本品。
急性腎損傷及腎功能損害
本品可引起血容量下降，并可能引起腎功能損害（參見不良反應）。SGLT2 抑制劑（包括恩格列凈）上市后報告過患者發生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報告為 65 歲以下的患者。
在開始使用本品之前，須考慮可能使患者容易出現急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（利尿劑、ACE 抑制劑、ARB、NSAID）。若經口攝入減少（例如急性疾病或禁食）或存在體液丟失（例如胃腸道疾病或高溫暴曬），須考慮暫時停用本品；監測患者是否出現急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現急性腎損傷，則馬上停用本品，并開始治療。
本品可增加血清肌酐，并降低 eGFR。低血容量患者可能更容易出現這些改變。在開始使用本品后，可能出現腎功能異常（參見不良反應）。開始使用本品前應評價腎功能，之后應定期監測。建議對 eGFR 小于 60 mL/min/1.73 m2的患者進行更頻繁的腎功能監測。eGFR 持續小于 45 mL/min/1.73 m2時，不建議使用本品，eGFR 小于 30 mL/min/1.73 m2的患者禁用本品（參見用法用量，禁忌）。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
SGLT2 抑制劑（包括恩格列凈）上市后監測中已經有報告患者發生嚴重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2 抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，應評價患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療（參見不良反應）。
聯合胰島素和胰島素促泌劑相關低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可導致低血糖。當本品與胰島素促泌劑（如，磺脲類藥物）或胰島素聯合使用時，低血糖風險增加（參見不良反應）。因此，當與本品聯合使用時，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風險。
會陰部壞死性筋膜炎（Fournier’s 壞疽）
在服用 SGLT2 抑制劑（包括恩格列凈）治療的糖尿病患者的上市后監測中，有報告會陰部壞死性筋膜炎（也稱為 Fournier’壞疽）的病例。這是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術干預。女性和男性中均有報告。嚴重后果包括可導致住院治療、多次手術和死亡。
接受本品治療的患者，如出現伴隨著發熱或不適的生殖器或會陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應進行壞死性筋膜炎評估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應立即使用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創。同時停止服用本品，密切監測血糖水平，并采用適當的替代療法控制血糖。
生殖器真菌感染
本品可增加生殖器真菌感染風險（參見不良反應）。有慢性或復發性生殖器真菌感染病史的患者更可能發生生殖器真菌感染。根據需要進行監測和治療。
超敏反應
本品上市后有患者服用恩格列凈發生嚴重超敏反應的報告（如血管性水腫）。如發生超敏反應，應停止服用本品，按照標準醫療方案積極采取措施，并應密切觀察直至癥狀消失。恩格列凈禁止用于對本品的活性成分或任何輔料有嚴重超敏反應病史的患者（參見禁忌）。
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高
本品治療可發生 LDL-C 升高（參見不良反應）。根據需要進行監測和治療。

妊娠期
根據動物數據顯示存在腎臟不良反應，不建議在妊娠中期及晚期使用本品。
妊娠婦女使用本品的數據有限，不足以確定與藥物相關的重大出生缺陷及流產風險。妊娠期糖尿病控制不佳會對母親及胎兒造成風險。
在 HbA1c >7％ 的孕前糖尿病女性患者中，估計重大出生缺陷背景風險為 6-10％，在 HbA1c >10％ 的女性中高達 20-25％。適用人群的估計流產背景風險未知。在美國普通人群中，臨床認識到的妊娠中估計重大出生缺陷及流產背景風險分別約為 2-4％ 和 15-20％。
疾病相關母體和/或胚胎/胎兒風險：妊娠期糖尿病控制不佳會增加母體出現糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產、早產、死產及分娩并發癥的風險。糖尿病控制不佳會增加胎兒出現重大出生缺陷、死產及巨大兒相關發病的風險。
哺乳期
沒有本品是否會隨人類乳汁分泌、本品對哺乳期嬰兒的影響或對乳汁生成的影響的信息。恩格列凈可隨哺乳大鼠的乳汁分泌。由于人類腎臟成熟是在子宮內和生后前 2 年內（可能發生哺乳期暴露）完成的，因此可能對人類腎臟發育造成風險。
由于接受本品的哺乳期嬰兒有可能發生嚴重不良反應，包括恩格列凈對嬰兒腎臟發育的潛在影響，因此應告知女性，不建議在哺乳期使用本品。

遺傳毒性
恩格列凈 Ames 試/驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠體內微核試驗結果`均為陰性。
生殖毒性
恩格列凈在 700 mg/kg/日劑量（按 AUC 計算，約為臨床最大給藥劑量 25 mg 的 155 倍）下未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發育的影響。 在大鼠和兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，恩格列凈在 300 mg/kg/日劑量（按 AUC 計算，分別相當于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 48 倍和 128 倍）下未見致畸作用。恩格列凈在 700 mg/kg/日劑量（按 AUC 計算，分別相當于臨床最大給藥劑^量 25 mg 的 154 倍和 139 倍）下可引起母體毒性以及胎仔發育毒性，可見大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。
在大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠自妊娠第 6 天至離乳（哺乳第 20 天）給予恩格列凈 100 mg/kg/日（按 AUC 計算，約相當于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 16 倍）未見母體毒性，恩格列凈在 ≥ 30 mg/kg/日劑量下（按 AUC 計算，相當于臨床最大給藥劑量 25 mg 的約 4 倍）可導致大鼠子代體重減輕。
幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天連續給予恩格列凈 1、10、30 和 100 mg/kg/日，在 100 mg/kg/日劑量下（按 AUC 計算，約相當于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 13 倍）可見腎重量增加、腎小管和腎盂擴張，停藥 13 周后未觀察到上述發現。
恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度 5 倍。
致癌性
在小鼠 2 年致癌性試驗中，恩格列凈在 1000 mg/kg/日劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性小鼠分別相當于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 62 倍和 45 倍），雌性小鼠腫瘤發生率未見增加，但雄性小鼠可見腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關。 在大鼠 2 年致癌性試驗中，恩格列凈在 700 mg/kg/日劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性大鼠分別相當于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 72 倍和 42 倍），雌性大鼠腫瘤發生率未見明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發生率顯著增加。

吸收
恩格列凈在健康/志愿者和 2 型糖尿病患者中的藥代動力學特`征未觀察到具有臨床意義的差異?？诜o藥后 1.5 小時達到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對緩慢的終末相。穩態平均血漿 AUC 和 Cmax 分別為 1870 nmol·h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列凈每日一次治療）和 4740 nmol·h/L 和 687 nmol/L（25 mg 恩格列凈每日一次治療）。在治療劑量范圍內，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給^藥和穩態藥代動力學參數相似，提示藥代動力學隨時間推移呈線性。
與空腹狀態相比，進食高脂肪和高熱量餐后給予 25 mg 恩格列凈導致暴露稍低，AUC 降低大約 16％，Cmax 降低大約 37％。認為觀察到的食物對恩格列凈藥代動力學的影響沒有臨床意義，恩格列凈可以在進食后或空腹時給予。
分布
根據群體藥代動力學分析估計表觀穩態分布容積為 73.8 L。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，紅細胞分區大約有 36.8％，血漿蛋白結合為 86.2％。
代謝
人類血漿中沒有檢測到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物（2-O-、3-O-和 6-O-葡糖苷酸）。各代謝物的全身暴露不到藥物相關全部物質的 10％。體外研究表明，人體內恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷 5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉移酶 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8 和 UGT1A9 進行葡萄糖醛酸反應。
消除
根據群體藥代動力學分析，估計恩格列凈的表觀終末消除半衰期為 12.4 小時，表觀口服清除率為 10.6 L/小時。每日一次給藥后，穩態時觀察到相對于血漿 AUC，累積高達 22％，這與恩格列凈的半衰期一致。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，大約 95.6％ 的藥物相關放射性隨糞便（41.2％）或尿液（54.4％）消除。糞便中回收的絕大多數藥物相關放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關放射性為母體藥物原型。
特殊人群
腎損害
在輕度（eGFR：60 mL/min/1.73 m2至 ＜ 90 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR：30 mL/min/1.73 m2至 ＜ 60 mL/min/1.73 m2）和重度（eGFR：＜30 mL/min/1.73 m2）腎損害患者和腎衰竭受試者/終末期腎臟?。‥SRD）患者中，與腎功能正常的受試者相比，恩格列凈的 AUC 分別升高大約 18％、20％、66％ 和 48％。中度腎損害和腎衰竭/ESRD 受試者與腎功能正常患者的恩格列凈血漿峰水平相似。輕度和重度腎損害受試者恩格列凈的血漿峰水平比腎功能正常受試者大約高 20％。群體藥代動力學分析發現，恩格列凈的表觀口服清除率降低，同時伴隨 eGFR 的降低，會導致藥物暴露增加。但是，隨尿液排泄的藥物原型恩格列凈百分比和尿糖排泄隨 eGFR 降低而下降。
肝損害
根據 Child-Pugh 分級，輕度、中度和重度肝損害受試者中，與肝功能正常的受試者相比，恩格列凈的 AUC 分別增加大約 23％、47％ 和 75％，Cmax 分別增加大約 4％、23％ 和 48％。
年齡、體重指數、性別和人種的影響
根據群體 PK 分析，年齡、體重指數（BMI）、性別和人種（亞洲人與主要白人）對恩格列凈的藥代動力學沒有臨床顯著影響。
兒童
目前尚未通過研究來分析恩格列凈在兒科患者中的藥代動力學特征。
藥物相互作用 藥物相互作用的體外評估
恩格列凈不會抑制、滅活或誘導 CYP450 同工型。體外數據表明，人體內恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷 5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉移酶 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 進行葡萄糖醛酸反應。恩格列凈不會抑制 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7。因此，預計恩格列凈不會對同時給予的主要 CYP450 同工型或 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 底物產生影響。目前尚未評價 UGT 誘導（如，通過利福平或任何其他 UGT 酶誘導物進行誘導）對恩格列凈暴露的影響。
恩格列凈是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）底物，但在治療劑量下不會抑制這些外排轉運體。基于體外研究，認為恩格列凈不太可能與 P-gp 底物藥物發生相互作用。恩格列凈是人攝取性轉運蛋白 OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 底物，但不是 OAT1 和 OCT2 底物。在具有臨床意義的血漿濃度下，恩格列凈不會抑制這些人攝取性轉運蛋白中的任何一種，預計恩格列凈不會對同時給予的上述攝取性轉運蛋白底物產生效應。
藥物相互作用的體內評估
根據所述的藥代動力學研究結果，當本品與常用處方藥品聯合給藥時，不建議調整劑量。在健康志愿者中（無論是否與二甲雙胍、格列美脲等糖尿病藥物，及華法林、維拉帕米、雷米普利、辛伐他汀聯合給藥）和在 2 型糖尿病患者中（無論是否與氫氯噻嗪和托塞米聯合給藥），恩格列凈的藥代動力學相似（見圖 1）。與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯合給藥后觀察到恩格列凈的整體暴露（AUC）增加，但沒有臨床意義。
在腎功能正常的受試者中，恩格列凈與丙磺舒聯合給藥導致隨尿液排泄的恩格列凈百分比降低 30％，對 24 小時尿糖排泄沒有影響。該觀察結果對腎損害患者的意義尚不清楚。
圖 1 各種藥物對恩格列凈藥代動力學的影響，顯示為 AUC 和 Cmax 幾何平均比值的 90％ 置信區間[參比線表示 100％（80％-125％）]
幾何平均比值（90％ 置信區間）
a恩格列凈，50 mg，每日一次；
b恩格列凈，25 mg，單次給藥；
c恩格列凈，25 mg，每日一次；
d恩格列凈，10 mg，單次給藥
健康志愿者中，恩格列凈與二甲雙胍、格列美脲、華法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氫氯噻嗪、托塞米和口服避孕藥等聯合給藥時，恩格列凈對這些藥物的藥代動力學沒有臨床顯著影響（見圖 2）。
圖 2 恩格列凈對各種藥物藥代動力學的影響，顯示為 AUC 和 Cmax 幾何平均比值的 90％ 置信區間[參比線表示 100％（80％-125％）]
a恩格列凈，50 mg，每日一次； b恩格列凈，25 mg，每日一次； c恩格列凈，25 mg，單次給藥； d作為辛伐他汀給藥； e作為華法林外消旋混合物給藥； f作為 Microgynon?給藥； g作為雷米普利給藥