新診斷的多形性膠質母細胞瘤的成人患者：
替莫唑胺先與局部放療聯合治療（同步放化療期），隨后為最多6個周期的替莫唑胺（TMZ）單藥治療（維持治療期）。
同步放化療期
口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受局部放療（60 Gy分30次）。根據患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對中性粒細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥100×109/L，通用毒性標準（CTC）-非血液學毒性≤1級（除脫發、惡心和嘔吐外），本品可連續使用42天，最多49天。治療期間每周應進行全血細胞計數檢查。在同步放化療期間應按表1所示血液學和非血液學毒性標準暫停或終止服用本品。
表1 同步放療期間暫停或終止服用本品
a：如果符合以下標準，可以繼續合并使用TMZ治療：絕對中性粒細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥100×109/L，CTC-非血液學毒性≤1級（脫發、惡心和嘔吐除外）。
維持治療期：
本品同步放化療期結束后4周，進行6個周期的本品單藥治療。本品第1周期的劑量是150mg/m2/日，每日一次，共5天，然后停藥23天。第2周期開始時，如果第1周期CTC的非血液學毒性≤2級（除脫發、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L，則劑量可增至200mg/m2/日。如果第2周期的劑量沒有增加，在以后的周期中也不應增加劑量。除出現毒性外，以后各周期的劑量維持在每日200mg/m2。治療期間應按表2和表3降低劑量。
治療期間，第22天（首劑本品后21天）應進行全血細胞的計數。應按表3降低劑量或終止服用本品。
表2 本品單藥治療的劑量水平
表3 單藥治療期間減量或終止用藥
a：TMZ劑量水平見表2。
b：如果需要將TMZ降至<100mg/m2，或如果降低劑量后重新出現同樣的3級非血液學毒性（脫發、惡心和嘔吐除外），則應終止TMZ治療。
常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤成人患者：
對于以前未接受過化療患者，本品口服劑量是每日200mg/m2，共5天。每28天為一周期。對于以前曾接受過化療患者，本品起始劑量是150mg/m2/日，共5天。每28天為一周期。如果下個周期第一天的ANC≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L，則第2周期的劑量增為200 mg/m2/日。應根據ANC和血小板計數最低值調整本品的劑量。
調整劑量的實驗室參數
必須符合以下實驗室參數才能開始下一個周期用藥：ANC≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L。第22天（首劑后21天）或距離這一天的48小時內進行全血細胞計數檢查，此后每周一次，直至ANC≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L。如果任何一個周期內的ANC<1.0×109/L或血小板計數<50×109/L，下個周期的劑量必須降低一個水平。劑量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推薦的最低劑量為100mg/m2。
在臨床試驗中，治療繼續到病變出現進展，最多為2年。但最佳的治療持續時間未知。
特殊人群
兒童患者
本品僅用于3歲或3歲以上的復發或進展的惡性膠質瘤兒童患者。在這些兒童中使用該藥的臨床經驗有限。尚未確立在3歲以下患兒使用該藥的安全性和有效性。
在3歲或3歲以上的患兒中，推薦本品口服劑量是200 mg/m2/日，共5天，每28天為一周期。對于以前曾接受過化療患兒，本品起始劑量是150 mg/m2/日，共5天；如果沒有出現毒性，下個周期的劑量增至200 mg/m2/日。
老年患者
根據一項在19-78歲患者中進行的群體藥代動力學分析結果顯示，TMZ的清除率不受年齡的影響。然而，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的風險似乎較大。
肝腎功能損害者
肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學結果相似；嚴重肝功能異常（Child’s Class Ⅲ）或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料。根據替莫唑胺膠囊藥代動力學特征，對于嚴重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但應用時需加倍小心。
用法
應空腹（進餐前至少一小時）服用本品。服用本品前后可使用止吐藥。如果服藥后出現嘔吐，當天不能服用第2劑。
不能打開或咀嚼本品，應用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應避免皮膚或粘膜與膠囊內粉狀內容物接觸。

新診斷的多形性膠質母細胞瘤
表4是新診斷為多形性膠質母細胞瘤患者在同步放化療期和單藥治療期出現的不良事件（在臨床試驗中并未判斷因果關系）。
表4 本品和放療：同步放化療期和單藥治療期間出現的事件
十分常見（>1/10）、常見（>1/100，<1/10）、偶見（>1/1000，<1/100）、
罕見（>1/10000，<1/1000）、十分罕見（<1/10000）CIOMS III
*一例隨機分配在放療組的患者接受了本品 放療
實驗室結果：觀察到骨髓抑制（中性粒細胞減少和血小板減少），這是大多數細胞毒藥物（包括本品）的劑量限制性毒性。匯總本品同步放化療期和單藥治療期中發生實驗室異常和不良事件。有8％患者出現3級或4級中性粒細胞異常（包括中性粒細胞減少）事件；接受本品治療患者中有14％出現3級或4級血小板異常（包括血小板減少）事件。
膠質瘤復發或進展的成人患者
臨床試驗中，最常發生的治療相關不良反應是胃腸道反應，特別是惡心(43％)和嘔吐(36％)。這些反應一般為1級或2級(24小時內嘔吐0-5次)，具有自限性，或易于用標準止吐藥控制。重度惡心和嘔吐的發生率為4％。表5包括了替莫唑胺在復發或進展性惡性膠質瘤臨床試驗中和上市后報告的不良反應。
表5.復發或進展性惡性膠質瘤患者中的不良反應
實驗室結果：膠質瘤患者的3級或4級血小板減少和中性粒細胞減少的發生率分別為19％和17％。有8％和4％膠質瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預見的(一般在開始幾個周期的第21-28天)，通常在1-2周內迅速恢復。未發現有累積的骨髓抑制。曾有報道全血細胞減少、白細胞減少和貧血；淋巴細胞減少也很常見。
性別：對臨床試驗中不同性別進行的分析顯示，達到中性粒細胞最低值的人數，女性101例，男性169例；血小板達到最低值人數，女性110例，男性174例。治療的第一周期4級不良反應發生率女性高于男性，其中中性粒細胞減少(ANC<500 cells/μL)女性12％，男性5％；血小板減少(<20,000 cells/μL)女性9％，男性3％。在一組400例復發性神經膠質瘤受試者的數據中，治療的第1周期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為8％和4％；而4級血小板減少的發生率則分別為8％和3％。在另一個有288例受試者參加的、新近診斷的多形性膠質母細胞瘤試驗中，治療第一周期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為3％和0％；4級血小板減少發生率則分別為1％和0％。
上市后經驗：
本品上市期間，很少有機會性感染病例的報告，包括耶氏肺孢子菌肺炎以及巨細胞病毒的初次和再活動感染。乙型肝炎再活動的病例，包括一些引起致命性結果的病例，亦有報告。極少報告過多形性紅斑、中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合征和變態反應(包括過敏反應)病例。皰疹性腦膜腦炎病例，包括引起致命性結果的病例，亦有報告。曾報告過間質性肺炎及肺纖維化的罕見病例。在接受本品治療患者中報告過骨髓增生異常綜合征（MDS）和繼發的惡性疾病（包括髓細胞性白血病）的罕見病例。有導致再生障礙性貧血的全血細胞減少的報告，并且在一些病例出現了致命的后果。有見尿崩癥的報道。曾報道過的肝臟毒性病例包括肝酶升高、高膽紅素血癥、膽汁淤積及肝炎。極少數使用替莫唑胺的病人出現肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭（詳見注意事項）。表6給出了上市后報告的嚴重不良事件。
表6.上市后報告的替莫唑胺不良事件總結.
*基于相關臨床試驗的發生率估計。
#包括結果為死亡的病例。
在中國進行的臨床研究中未出現非預期的不良事件，總體結果與國外報道的數據相似。

耶氏肺孢子菌肺炎：
在一項治療時間延長到42天的小規模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的高危者。因此無論淋巴細胞計數如何，對于接受42天(最多為49天)合并治療的全部患者，需要預防耶氏肺孢子菌肺炎發生。如果出現淋巴細胞減少，則應繼續預防至淋巴細胞恢復至≤1級。
在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間耶氏肺孢子菌肺炎發生率可能較高。不管何種治療方案，都應密切觀察替莫唑胺治療的全部患者發生耶氏肺孢子菌肺炎的可能性，特別是接受類固醇治療的患者。在使用替莫唑胺的患者中曾報告致命的呼吸衰竭病例，尤其是與地塞米松或其他類固醇類聯合治療時。
肝毒性：
極少數使用替莫唑胺的患者出現肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品進行治療前必須進行基線肝功能檢查。如果基線肝功能異常，醫生在開始替莫唑胺治療前應進行風險獲益評估，包括評估可能出現致命性肝功能衰竭的潛在風險。對于進行42天治療周期的患者需要在治療周期中間進行肝功能檢查。對于所有的患者，必須在每個治療周期后進行肝功能的檢查。對于有顯著肝功能異常的患者，醫生需要對是否繼續治療進行風險獲益評估。另外，肝臟毒性可能在使用本品后數周或更長時間出現。
此外，報告了由于乙型肝炎病毒再活動引起肝炎而致死的一些病例。在治療開始前應對患者進行乙型肝炎病毒感染篩查。在TMZ治療期間和治療結束后幾個月內，監測既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBV再活動的臨床和實驗室指征。對有證據表明活動性乙型肝炎感染的患者應停止治療。
止吐治療：
惡心和嘔吐常與本品相關，服用本品前后可使用止吐藥。指導原則為：
新診斷多形性膠質母細胞瘤的患者：
-在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預防。
-在單藥治療期間，極力建議采用止吐藥預防。
神經膠質瘤復發或進展的患者：在以前治療周期中出現過重度(3或4級)嘔吐的患者需要止吐藥治療。
骨髓抑制：
接受替莫唑胺治療的患者可能會出現骨髓抑制，包括持續的全血細胞降低，可能導致再生障礙貧血，且在一些病例中導致了致命的結果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、復方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。
男性患者：
服用替莫唑胺的男性患者應采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結束后6個月之內，男性應避孕。由于接受替莫唑胺治療有導致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應冰凍保存精子。
乳糖：
本品含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者，不應服用本品。
對駕駛和操作機械能力的影響
替莫唑胺可導致疲勞和嗜睡，應避免對駕駛和操作機械能力的影響。

藥理作用
替莫唑胺為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環生理pH狀態下，經非酶途徑迅速轉化為活性產物MTIC（3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺）。MTIC的細胞毒作用主要表現為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通過甲基化加成物的錯配修復，發揮細胞毒作用。
毒理研究
大鼠和犬毒理學研究顯示，替莫唑胺在給藥劑量≥125 mg/m2（按體表面積計算，相當于最大推薦人日用量的0.63倍）時，出現較低發生率的視網膜出血、變性及壞死，上述變化常發生于致死劑量下。
遺傳毒性: 替莫唑胺是致突變劑與致斷裂劑，Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陽性。
生殖毒性: 替莫唑胺可致雄性生育力損傷。替莫唑胺在50 mg/m2和125 mg/m2（按體表面積計算，相當于最大推薦人日用量的0.25和0.63倍）時，分別導致大鼠和犬出現合胞體細胞/未成熟精子形成。在125 mg/m2（按體表面積計算，相當于最大推薦人日用量的0.63倍）時，替莫唑胺還可導致犬睪丸萎縮。
大鼠和兔分別在器官形成期連續5天經口給予替莫唑胺75 mg/m2和150 mg/m2（按體表面積計算，相當于最大推薦人日用量的0.38和0.75倍），均可導致胎仔出現外觀、內臟及骨骼畸形。替莫唑胺在150 mg/m2（按體表面積計算，相當于最大推薦人日用量的0.75倍）劑量下，導致大鼠和兔吸收胎增加，出現胚胎致死作用。
致癌性: 大鼠給予低于最大推薦人日用量的替莫唑胺后具有致癌性。大鼠連續5天經口給予替莫唑胺25~125 mg/m2（按體表面積計算，相當于最大推薦人日用量的0.13~0.63倍），28天為一周期，給藥6個周期后，雄性和雌性大鼠均產生乳腺癌。在相當于最大推薦人日用量的0.5倍的劑量下，替莫唑胺還可導致心臟、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宮及前列腺等組織出現纖維肉瘤，導致精囊癌、心臟神經鞘瘤、視神經鞘瘤及哈德氏腺神經鞘瘤，另外可見皮膚、肺、垂體及甲狀腺等組織產生腺瘤。給予大鼠相當于最大推薦人日用量的替莫唑胺3個周期后可導致乳腺腫瘤。

吸收
成年患者口服本品后可迅速吸收，在服藥后20分鐘就可達到血藥峰濃度(平均時間為0.5-1.5小時)。食物會降低替莫唑胺吸收的速度和程度。早餐高脂肪膳食后服用替莫唑胺時，Cmax和藥時曲線下面積（AUC）分別降低32％和9％，tmax中位值增加了2倍(從1-2.25小時)。口服14C標記的替莫唑胺，給藥后7天內的經糞便排泄14C量為0.8％，表明替莫唑胺被完全吸收。
分布
替莫唑胺的平均表觀分布容積為0.4L/kg（％CV=13％）。本品的蛋白結合率低(10％-20％)，因此認為其不太可能會與蛋白結合率高的藥物發生相互作用。
人體PET研究和臨床前研究數據顯示，替莫唑胺可迅速通過血腦屏障，并存在于腦脊液（CSF）。從一名患者獲得了CSF中TMZ的濃度，TMZ在CSF中的暴露量為血漿中的30％左右，與動物數據相一致。
代謝和消除
替莫唑胺在生理pH下，自發水解為活性物質3-甲基（三嗪-1-基）咪唑-4-甲酰胺（MTIC）和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進一步水解成5-氨基-咪唑-4酰胺（AIC，一種嘌呤和核酸生物合成的已知中間體）和甲基肼（被認為是烷基化的活性片段）。細胞色素P450酶在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露量分別為2.4％和23％。
排泄
口服14C-標記的替莫唑胺后，7天內回收排泄物占替莫唑胺總放射活性劑量的38％左右：37.7％在尿液中，0.8％在糞便中。尿液中回收的放射活性大部分是原型替莫唑胺（5.6％）、AIC（12％）、替莫唑胺酸代謝物（2.3％）和未知極性代謝物（17％）。替莫唑胺的總體清除率約為5.5L/hr/m2。替莫唑胺被迅速消除，平均消除半衰期為1.8小時，在治療劑量75-250mg/m2/天范圍內呈線性動力學。血漿清除率、分布容積和半衰期都與劑量無關。
特殊人群
年齡：群體藥代動力學結果顯示，替莫唑胺的血漿清除率與年齡（19-78歲）無關。兒童患者的暴露量高于成人；但是兒童和成人每個療程的最大耐受劑量(MTD)都是1000mg/m2。
性別：替莫唑胺群體藥代動力學研究結果顯示，女性的替莫唑胺清除率（按體表面積計算）比男性低約5％。
種族：尚未研究種族對替莫唑胺藥代動力學的影響。
吸煙：群體藥代動力學結果顯示，替莫唑胺的血漿清除率與吸煙狀況無關。
腎功能障礙：群體藥代動力學結果顯示，肌酸酐清除率為36-130ml/min/m2范圍時，對替莫唑胺的血漿清除率沒有影響。尚未研究腎功能嚴重損害患者（肌酸酐清除率＜36ml/min/m2）的替莫唑胺藥代動力學。對于嚴重腎功能障礙患者，替莫唑胺應慎用（詳見用法用量）。
肝功能障礙：研究結果表明，輕中度肝功能損害（Child-Pugh Class I-II）患者，替莫唑胺的血漿藥代動力學數據與正常肝功能患者的數據相似。對于嚴重肝功能障礙患者，替莫唑胺應慎用（詳見用法用量）。
其他藥物
多劑量研究結果顯示，服用雷尼替丁時，不影響替莫唑胺或MTIC的Cmax或AUC。
群體藥代動力學分析結果表明，服用丙戊酸時，替莫唑胺的清除率約降低5％；服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、h2受體拮抗劑或苯巴比妥時，對替莫唑胺的清除率無任何影響（詳見藥物相互作用）。