本品活性成分為阿帕他胺
化學名: 4-[7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基),-8-氧-6-硫代-5.7-二氣雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
分子式: Cz1H15F4NsO2S
分子量: 477.43
輔料為:
片芯:膠態二氧化硅、交聯羧甲纖維素鈉、醋酸羥丙基甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、硬脂酸鎂、微晶纖維素、硅化微晶纖維素
薄膜包衣:氧化鐵黑(E172)、氧化鐵黃(E172)、聚乙二醇、聚乙烯醇(部分水解).滑石粉、二氧化鈦

推薦劑量
本品的推薦劑量是240 mg (4片60 mg片劑)，每日一次，口服給藥。需整片吞下。可以單獨服用或與食物同服。
患者還應同時接受雄激素剝奪治療，即同時接受促性腺激素釋放激素類似物( GnRHa )治療或已接受過雙側睪丸切除術。如果錯過了1次用藥，應盡快在當天補服藥物，次日仍按正常計劃服藥。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。
劑量調整
如果患者出現≥3級毒性或無法耐受的不良反應，應暫停給藥，直至癥狀改善至≤1級或原有級別，如果有必要，再恢復相同劑量或減量( 180 mg或120 mg )。
特殊人群用藥
兒童
尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。
老年人
老年患看無需調整劑量 (見[老年用藥] )。
腎功能損害
輕度至中度腎損害患者無需調整劑量。
由于尚未在重度腎損害患者中進行過本品的研究，因此該患者人群應慎用(見[藥代動力學] )。如果患者接受治療，則應持續監測患者是否出現[不良反應]中列出的不良反應，并按照用法用量降低劑量。
肝功能損害
基線時有輕度或中度肝損害(分別為Child-Pugh A級和B級)的患者無需調整劑量。，
不建議重度肝損害患者使用本品，因為尚無此患者人群的相關數據，且本品主要經肝臟消除(見[藥代動力學] )。

由于臨床試驗的條件各異，不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率無直接可比性，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。
SPARTAN是一項隨機(2: 1)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，入組了NM-CRPC患者。在這項研究中，患者每天接受240 mg阿帕他胺或安慰劑治療。SPARTAN研究中的所有患者均接受了GnRHa合并治療或已接受過雙側睪丸切除術。接受阿帕他胺治療的患者的中位暴露持續時間為16.9個月(范圍: 0.1至42個月) ,接受安慰劑治療的患者為11.2個月(范圍: 0.1至37個月)。
在接受阿帕他胺治療的患者中，共有8例患者( 1％)因不良反應死亡。死亡原因包括感染(n=4)、心肌梗死( n=3 )和腦出血(n=1)。在接受安慰劑治療的患者中，1例患者(0.3％)因.呼吸心跳驟停不良反應而死亡。11％的患者因發生不良反應而停用阿帕他胺，最常見的是皮疹(3％)。33％的患者因不良反應而導致阿帕他胺暫停用藥或降低劑量;最常見( > 1％)的是皮疹、腹瀉、疲乏、惡心、嘔吐、高血壓和血尿。在接受阿帕他胺治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，嚴重不良反應的發生事分別為25％和23％。阿帕他胺組最常見的嚴重不良反應( >2％)為骨折(3％) .而安慰劑組為尿潴留(4％)。
表1列出了SPARTAN中阿帕他胺組發生率≥10％且較安慰劑組發生率高≥2％的不良反應。
皮疹
在SPARTAN中， 最常見的阿帕他胺相關皮疹為斑狀皮疹或斑丘疹。接受阿帕他胺治療的患者與接受安慰劑治療的患者中，分別有24％和6％報告了皮疹不良反應。接受阿帕他胺治療的患者與接受安慰劑治療的患者分有5％和0.3％報告了3級皮疹(定義為覆蓋>30％的體表面積[BSA])。
在阿帕他胺治療組，皮疹發生的中位時間為82天。81％的患者皮疹消退，中位時間為自皮疹發生開始后60天(范圍: 2至709天)。在接受阿帕他胺治療的患者中，4例(4％)患者使用了全身性皮質類固醇治療皮疹，再次使用阿帕他胺時， 大約一半的患者皮疹復發。
甲狀腺功能減退
基于每4個月一次的促甲狀腺激素(TSH)評估，在接受阿帕他胺治療和接受安慰劑治療的患者中，分別有8％和2％報告甲狀腺功能減退。在接受阿帕也胺治療和接受安慰劑治療的患者中，分別有25％和7％發生TSH升高。中位發病時間為第113天。未出現3級或4級不良反應。在接受阿帕他胺治療的患者中，7％的患者使用了甲狀腺激素替代治寧。如有臨床指征，應使用甲狀腺激素替代治療或調整劑量(見藥物相互作用)。

跌倒和骨折
接受阿帕他胺治療的患者曾發生跌倒和骨折。評估患者的骨折和跌倒風險。根據已立的治療指南監測和管理存在骨折風險的患者，并考慮使用骨藥向藥物。
在一項隨機研究(S PARTAN)中，在接受阿帕他胺治療的患者和接受安慰劑治療的思者中，分別有16％和9％發生跌倒。跌倒與意識喪失或癲癇發作無關。在接受阿帕他胺治療的患者和接受安慰劑治療的思者中，分別有12％和7％發生骨折，在接受阿帕他胺治療的患者和接受安劑治療的患者電分別有3％和1％發生3- 4級骨折。接受阿帕他胺治療的思者的骨折中位發病時間為314天(范圍: 20至953天)。在SPARTAN研究中未進行常規骨密度評估，也未常規使用骨向藥物治療骨質疏松癥。
癲癇發作
接受阿帕他胺治療的患者曾出現搬病發作。在治療期間出現癲癇發作的患者應永久停用阿帕他胺。尚未明確抗癲通藥物是否可以防止阿帕他胺癲癇發作。應告知患者，在阿帕地胺治療期間，可能發生癲癇發作參與活動時可能突然喪失意識，會對自己或他人造成傷害。
在一項隨機研究( SPARTAN)中，接受阿帕他胺治療的兩例患者(0.2％)出現了癲癇發作。癲癇發作出現于開始使用阿帕他胺后的354天至475天。接受安慰劑治療的患者沒有出現癲病發作。研究排除了有癲病發作病史、存在癲病易發因素或正在使用已知可降低癲癇發作閾值或誘發癲癇發作的藥物的患者。目前沒有癲病發作患者再次使用阿帕他胺的臨床經驗。
與其他藥品合用
阿帕他胺是一種強效酶誘導劑，可能會導致許多常用藥品的療效下降。因此，在開始阿帕他胺治療前應檢查合用藥物。一般而言，如果阿帕他胺的治療作用對患者具有重要意義，并且無法僅僅通過監測療效或漿濃度來進行劑量調整， 則應避免將阿帕他胺與作為多種代謝酶或轉運蛋白的敏感底物的藥物合用。
應避免與華法林利香豆素類抗凝劑合用。如果阿帕他胺與經CYP2C9代謝的抗凝劑(如華法林或醋硝香豆素)合用，則應對國際標準化比率( INR )進行額外監測。
近期心血管疾病
臨床研究中排除了過去6個月內出現具有臨床意義的心血管疾病的患者，包括重度/不定心絞痛、心肌梗死、有癥狀的充血性心力衰竭、動脈或靜脈血栓栓塞事件(例如肺栓塞、腦血管意外，包括短暫腦缺血發作)，或者出現具有臨床意義的室性心律失常的受試者。因此，尚未確定阿帕他胺在這些患者中的安全性。如果接受阿帕他胺治療，對有臨床癥狀的心血管疾病患者應檢測相關風險因素，如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或其他心臟代謝疾病(見[不良反應])。在啟用阿帕他胺后，根據既定治療指南酌情治療以上病癥
雄激素剝奪治療可能會延長QT間期
對于有QT間期延長史或存在QT間期延長風險因素的患者,以及合并使用可能使QT間期延長藥物的患者，醫生應在開始阿帕他胺治療前評估獲益-風險比，包括出現尖端扭轉型室速的可能性。
心臟電生理學
在一項包括45例CRPC患者的開放性、無對照、多中心、單臂、專項QT研究中，評估了阿帕他胺240 mg(每日一次)對QTc間期的影響。穩態時，平均QTcF較基線的最大變化為12.4ms(雙側90％ Cl上限: 160ms)。暴露量-QT分析表明，阿帕他胺及其活性代謝物的QTC的增加呈濃度依賴性。
對駕駛和使用機器能力的影響
阿帕他胺對駕駛和使用機器的能力沒有影響或其影響可忽略不計。但是，服用阿帕他胺的患者有癲癇發作的報告。應告知患者有關駕駛或操作機器的風險。

男性和女性的避孕方法
工尚不清楚精液中是否有在阿帕他胺或其代謝物。本品可能對發育中的胎兒造成傷害。在本品治療期間和末次給藥后3個月內。患者和具有生育能力的女性伴侶發生性行為時，應同時使用避孕套以及另外一種高效避孕方去。
妊娠
才阿帕他胺禁 用于妊娠期或計劃懷孕的婦女(見[禁忌])。根據其作用機制，在妊娠期間給予本品可能會給胎兒造成傷害。尚無妊娠女性使用本品的數據。尚未對本品進行動物生殖研究。哺乳
尚不清楚阿帕他胺/代語物是否會分泌至人乳汁中。不能排除對哺乳嬰兒的風險。哺乳期間不應使用阿帕他胺。
生育力
根據動物研究結果，阿帕他胺可能會降低有生育能力的男性的生育力(見[藥理毒理] )。

其他藥物對阿帕他胺的影響
強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑
預計合用強效CYP2C8或CYP3A4抑制劑會增加活性成分的穩態暴露量(游離阿帕他胺加效價調整的游離N-去甲基阿帕他胺的總和)。不需要調整初始齊量，但可根據耐受性降低阿帕他胺劑入量(見[用法用量] )。預計弱效或中效QYP2C8或CYP3A4規制劑不會影響阿帕他胺的暴露量。
阿帕他胺對其他藥物的影響
CYP3A4、CYP2C9、CYP2 C19和UGT底物
在人體中，阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的強效誘導劑，也是CYP2C9的弱效誘導劑。阿帕他胺與主要經CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代謝的藥物合用時，會降低這些藥物的暴露量。如有可能，建議換用其它藥物；如果繼續用藥，則應評估活性損失情況。阿帕他胺與價為UDP-葡萄糖醛酸轉移酶(UGT )底物的藥物合用時，會導致其暴露量減少。如果必須將UGT底物與阿帕他胺合用，應謹慎使用，并評估活性損失情況(見[藥代動力學] )。
P-gp、BCRP或OATP181底物
臨床研究顯示，阿帕他胺是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白( BCRP )和有機陰離子轉運多肽1B1 ( 0ATP1B1 )的弱效誘導劑。在穩態下，阿帕他胺使非索非那定(一種P- gp底物)和瑞舒伐他汀( 一種BCRP/OATP1B1底物)的血漿暴露量降低。阿帕他胺與作為P-gp、BCRP或OATP1B1底物的藥物合用時，會降低這些藥物的暴露量。如果必須將P-gp、BCRP或OATP1B1的底物與阿帕他胺合用，應謹慎使用，如果繼續用藥，應評估活性損失情況(見[藥代動力學] )。

SPARTAN ( ARN-509-003)是一項全球多中心、雙盲、隨機(2: 1)、安慰劑對照臨床試驗，1207例NM-CRPC患者隨機分配(2: 1)接受口服阿帕他胺240 mg每日一次治療(N=806)或安慰劑每日一次治療(N=401)。SPARTAN試驗中的所有患者均接受了GnRHa合并治療或已接受過雙側睪丸切除術。根據前列腺特異性抗原( PSA )倍增時間(PSADT)、骨保護劑使用情況和局部區域疾病對患者進行分層。研究入組具有高危轉移風險的患者，定義為入組時的PSADT≤10個月。傳統影像學檢查(例如CT、MRI和骨掃描)發現遠處轉移且經盲態獨立中心審查委員會(BICR )證實的患者將被排除。PSA結果為盲態且不作為停藥依據。隨機分配至任何一組的患者如果出現經BICR證實的放射學疾病進展、局部區域進展、開始新的治療、不可接受的毒性或退出研究，則終止治療。
兩個治療組之間的以下患者人口統計學和基線疾病特征平衡。中位年齡為74歲(范圍為48-97歲) . 26％的患者年齡≥80歲。人種分布情況為白種人66％，亞洲人12％， 黑人6％。兩個治療組中有77％的患者既往接受過前列腺手術或放療。大多數患者的Gleason評分為≥7分(78％)。進入研究時，15％的患者存在<2厘米的盆腔淋巴結。73％的患者既往接受過抗雄激素治療;69％的患者接受過比卡魯胺，10％的患者接受過氟他胺。進入研究時，所有患者的東部腫瘤協作組體能狀態(ECOG PS)評分為0分或1分。在終止研究治療的患者中(安慰劑組為279例患者，阿帕他胺組為314例患者) ,接受安慰劑治療的患者接受后續治療的比例( 80％)高于接受阿帕他胺治療的患者(56％)。2％的患者出現單純局部區域進展。
該研究的主要療效結果指標是無轉移生存期(MFS)，定義為從隨機化到首次經BICR證實為遠處轉移(定義為骨或軟組織新病灶或髂總動脈分叉上方淋巴結腫大)或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準。其他療效終點為至轉移時間(TTM)、無.進展生存期(PFS,也包括局部區域進展)、至癥狀進展時間和總生存期(OS)。
與隨機接受安慰劑治療的患者相比，隨機接受阿帕他胺治療的患者的MFS有統計學顯著改善。各亞組患者觀察到的結果. -致，包括PSADT(≤6個月或>6個月)、既往骨保護劑使用情況(是或否)和局部區域疾病(NO或N1)。TTM、PFS和至癥狀進展時間均有統計學顯著改善，支持主要療效結果。在最終MFS分析時，OS數據尚不成熟(僅發生所需事件數的24％)。圖1和表3總結了SPARTAN中MFS. TTM和PFS的療效結果。

藥理作用
阿帕他胺為雄激素受體(AR)抑制劑，可直接與AR的配體結合域結合。阿帕他胺可抑制AR核轉位及DNA結合，并阻止AR介導的轉錄。主要代謝物N-去甲基阿帕他胺是一種活 性較弱的AR抑制劑，在體外轉錄報告基因檢測中其活性為阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌小鼠異種移植模型中，阿帕他胺可使腫瘤細胞增殖減少并且促進其凋亡，從而減小腫瘤體積。
毒理研究
遺傳毒性
阿帕他胺Ames試驗、體外染色體畸變試驗、大鼠體內骨髓微核試驗、大鼠體內彗星試驗結果為陰性。
生殖毒性
在雄性大鼠(給藥周期達26周)和犬(給藥周期達39周)重復給藥毒性研究中，大鼠在給藥劑量≥25 mg/kg/天(基于AUC,為人暴露量的1.4倍)，犬在給藥劑量≥2.5 mg/kg/天(基于AUC,為人暴露量的0.9倍)時，可見生殖系統中前列腺和精囊萎縮、無精/精液不足、生精小管變性和/或間質細胞增生或肥大。在雄性大鼠的生育力研究中，以≥25 mg/kg/天(基于AUC,為人暴露量的0.8倍)的劑量給藥4周后，可見精子濃度和活力下降，精子形態異常增加，交配率和生育率(與未給藥的雌性大鼠交配)降低，以及副性腺和附睪重量下降。以150 mg/kg/天的劑量(基于AUC,為人暴露量的5.7倍)給藥4周后，由于著床前和/或著床后丟失的增加，導致活胎數量減少。在末次給藥8周后，雄性大鼠受到的影響可恢復。
致癌性
阿帕他胺尚未開展致癌性試驗。

以下數據來源于境外研究。
除非另有說明，阿帕他胺藥代動力學參數表示為均值[標準差(SD) ]。30至480 mg阿帕他胺(0.125至2倍推薦劑量)每日一次重復給藥后，其血藥濃度峰值( Cmax)和藥時曲線下面積(AUC )隨劑量成比例增加。按推薦劑量給藥后，阿帕他胺在4周后達到穩態，平均蓄積比約為5倍。在穩態下，阿帕他胺的Cmax為6.0μ g/mL (1.7)，AUC為100μ g./mL (32)。阿帕他胺血藥濃度每日波動較低，平均峰谷比為1.63。在重復給藥時觀察到表觀清除率(CL/F )增加，這可能是由阿帕他胺自身誘導代謝導致的。由于阿帕他胺在30至480 mg劑量范圍內暴露量星劑量線性，所以在推薦劑量下，自身誘導效應可能已達最大。
按推薦劑量給藥后，在穩態下，主要活性代謝物N-去甲基阿帕他胺的Cmax為5.9μ g/mL ( 1.0)，AUC為124u g.h/mL(23)。穩態時N-去甲基阿帕他胺呈現平坦的藥時曲線，平均峰谷比為1.27。重復給藥后，N-去甲基阿帕他胺的代謝物/母體藥物AUC比值的均值為1.3。基于系統暴露量、相對效力和藥代動力學特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的臨床活性。吸收
平均絕對口服生物利用度約為100％。中位達峰時間( tmax )為2小時(范圍: 1至5小時) 。
食物影響
健康受試者在空腹和高脂肪膳食(大約500至600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和150卡路里蛋白質)條件下接受阿帕他胺給藥后，Cmax和AUC沒有臨床相關變化。隨餐服用后，中位lmax延遲了約2個小時。
分布
穩態時阿帕他胺的平均表觀分布容積約為276 L。
阿帕他胺和N一去甲基阿帕他胺與盛漿蛋白結合的比例分別為96％和95％，無濃度依賴性。
消除
阿帕他胺單次給藥后的CL/F為1.3Lh,每日一次給藥后，穩態時升高至2.0 Lh,這可能是由于阿帕他胺自身誘導所致。在穩態下，阿帕他胺的平均有效半衰期約為3天。
代謝
為代謝是阿舶他胺消除的主要途徑。阿帕他胺主要經CYP2C8和CYP3A4代謝，形成活性代謝物N-去甲基阿帕他胺。單次給藥后，估計CYP2C8和CYP3A在阿帕他胺代謝中起到的作用分別占58％和13％，但在穩態下分別變為40％和37％。
單次口服放射性標記的阿帕他胺240 mg后，阿帕他胺占總AUC的45％，N-去甲基阿他胺占44％。
排泄
單次口服放射性標記的阿帕他胺70天內，在尿液中回收了劑量的65％ ( 1.2％為原型可帕他胺，2.7％為N-去甲基阿帕他胺) ,在糞便中回收了24％( 1.5％為原型阿帕他胺，2％為N-去甲基阿帕他胺)。
特殊人群
在不同年齡( 18-94歲)、種族(黑人、白人、亞洲人[非日本人]、日本人)、輕度至中度( eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2,通過腎病膳食改良[MDRD]方程估算)腎損害、或輕度( Child-PughA)至中度( Child-Pugh B)肝損害患者中，未觀察到阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺的藥代動力學方面存在臨床顯著差異。
尚未明確重度腎損害求終末期腎臟疾病( eGFR≤29 mL/min/1.73 m2，MDRD )或重度肝損害( Child-Pugh C )對阿帕他胺藥代動力學的影響。
藥物相互作用
其他藥物對阿帕他胺的影響
強效CYP2C8抑制劑
240 mg單劑量阿帕他胺與吉非羅齊(一種強效CYP2C8抑制劑)合用后，阿帕他胺的C hax降低了21％，而AUC增加了68％。預計吉非羅齊可使阿帕他穩態時的Cmax增加32％，AUC增加44％。預計可使活性成分(游離阿帕他胺加效價調整的游離N-去甲基阿帕他胺的總和)穩態時的Cmax增加19％，AUC增加23％。
強效CYP3A4抑制劑
240 mg單劑量阿帕他安與伊曲康唑(一種強效CYP3A4抑制劑)合用后，阿帕他胺的max降低了22％，而AUC相似。預計酮康唑(一種強效CYP3A4抑制劑)可使單劑量阿帕他胺的AUC增加24％，但對Cmax無影明。預計酮康唑可使阿帕他胺穩態時的Cmax增加38％，AUC增加5 1％。預計可使活性成分穩態時的Cmax增加23％，AUC增加28％。
CYP3A4/CYP2C8誘導劑
預計利福平(一種強效CYP3A4誘導劑和中效CYP2C8誘導劑)可使阿帕他胺穩態時的Cmax降低25％，AUC降低34％。預計可使活性成分穩態時的Cma降低15％，AUC降低19％。
抑酸藥
由于在相關生理pH條年下，阿帕他胺不可離子化，因此預計抑酸藥(例如質子泵抑制預，H2- 受體拮抗劑，抗酸劑)不會影響阿帕他胺的溶解度和生物利用度。
影響轉運體的藥物
在體外，阿帕他胺和N二去甲基阿帕他胺是P-gP的底物，但不是BCRP、OATP1B1和C ATP1B3的底物。由于阿帕他胺通過口服途徑給藥后可被完全吸收，B-gp不會限制阿始他胺的吸收，因此預計P- -gp的抑制或誘導作用不會影響阿帕他胺的生物利用度。
阿帕他胺對其他藥物的影響。
CYP底物
體外研究表明，阿帕也胺和N-去甲基阿帕他胺是CYP3A4和CYP2B6的中效至強效謙導劑、CYP2B6和CYP2C8的中效抑制劑以及CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的 弱效抑制劑。在治療相關濃度下，阿帕他胺和N -去甲基阿帕他胺不會影響CYP1A2和CYP2D6。
本品與單劑量口服敏惑性CYP底物合用時，導致咪達唑侖(CYP3A4底物)的AUC低92％，奧美拉唑(CYP2C19底物)的AUC降低85％，S- 華法林( CYP2C9底物)的AUC降低46％。
本品沒有引起CYP2C8底物暴露量發生臨床顯著變化。
P-gp. BCRP和OATP1B1底物
本品與單劑量口服轉運體底物合用時，導致非索非那定(P-gp底物)的AUC降低30％，瑞子伐他汀( BCRP/OATP1B1底物)的AUC降低41％，但對Cmax沒有影響。
UGT底物
阿帕他胺可能誘導UGT。本品與作為UGT底物的藥物合用時，可能降低這些藥物的暴露量。
OCT2、OAT1、0AT3和MATE底物
在體外，阿帕他胺和N-去甲基用帕他胺可抑制有機陽離子轉運體2 (OCT2)、有機陰離子轉運體3 (OAT3 )和多藥及毒素外排轉運蛋白(MATE)，但不抑制有機陰離子轉運體1。預計阿帕他胺不會引起OAT3底物暴露量發生臨床顯著變化。