本品為復方制劑,其組份為:每粒硬膠囊含奈妥匹坦 0.39 g(0.1 g/片 × 3 片)和鹽酸帕洛諾司瓊 0.5 mg(以 C19H24N20 計,軟膠囊粒)。
奈妥匹坦
化學名稱:2[3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基 N-{4(2-甲苯基)6-(4 甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基丙酰胺
化學結構式
分子式:C30H32F6N4O
分子量:578.61
鹽酸帕洛諾司瓊
化學名稱:2-1-氮雜雙環(2.2.2)辛-3 S-基」2,3,3aS,4,5,6-六氫 1 H 苯并 del 異喹啉-1-酮鹽酸鹽
化學結構式:
分子式:C19H24N20-HCl
分子量:332.87
本品輔料:
硬膠囊內容物
奈妥匹坦片:微晶纖維素、蔗糖月桂酸酯、聚維酮 K-30、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅/二氧化硅水合膠體、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂鹽酸帕洛諾司瓊軟膠囊:甘油一酯水解酶(型)、甘油、聚甘油油酸酯、純化水、叔丁基對羥基茴香醚、明膠、甘油/山梨醇脫水山梨糖醇溶液(50:50)、二氧化鈦
硬膠囊殼:
明膠、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、印刷油墨

劑量
成人
在每個化療周期開始前約 1 小時服用 1 粒(0.39/0.5 mg)膠囊與本品聯合使用時,需將推薦的口服地塞米松劑量下調約 50％。
老年人
在老年患者中,無需調整劑量。因為活性物質的半衰期長且該人群的用藥經驗有限,所以,本品應慎用于 75 歲以上患者中
兒童:
尚未確立本品用于兒童的安全性和有效性,目前尚無兒童用藥劑量建議。
特殊人群
腎功能不全者
對于輕度至重度腎功能不全患者無需調整劑量。奈妥匹坦的腎排泄可忽略不計。輕度至中度腎功能不全,對帕洛諾司瓊的藥代動力學參數沒有顯著影響。與健康受試者相比,重度腎功能不全患者靜脈給藥帕洛諾司瓊后全身總暴露量約增加 28％。尚未在需血液透析的終末期腎病患者中進行帕洛諾司瓊或奈妥匹坦的藥代動力學研究,尚無本品在這些患者中的有效性或安全性數據,應避免使用本品。
肝功能不全者
對于輕度或中度肝功能不全的患者( Child-Pugh 評分 5-8)無需調整劑量。重度肝功能不全患者( Child Pugh 評分 29)中的數據有限,由于重度肝功能不全患者可能會使奈妥匹坦的暴露量增加,因此,應慎用于本品。
給藥方法
口服。硬膠囊應整粒吞服。本品可與食物同時服用,或不與食物同時服用。

國外開展的臨床研究中,報告的本品的常見不良反應(ADRs有頭痛(3.6％)、便秘(3.0％)和疲乏(1.2％)。這些事件均不屬于嚴重事件。
不良反應列表
在三項雙盲、陽性對照研究中評價了本品的安全性特征,1169名腫瘤患者接受了至少ー個周期的高度或中度致吐性化療,使用本品報告的不良反應發生率高于單獨口服0.5mg帕洛諾司瓊的發生率,按照 MEDDRA身體系統器官分類和頻率列示如下
頻率分類的慣例如下:十分常見(≥10％)
常見(1％~10％,含1％
偶見(0.1％~1％,含0.1％)
罕見(0.01％~0.1％,含0.01％)
十分罕見(<0.01％)
不詳(不能根據現有的數據進行估計）
表1A.按照系統器官分類列示的不良反應
特定不良反應的描述
由于本品的常見不良反應發生頻率與單獨口服帕洛諾司瓊的頻率相似,因此沒有歸因于新成分奈妥匹坦的常見不良反應。曾報道眼部腫脹、呼吸困難和肌痛為口服帕洛諾司瓊的不良反應,而在本品的研究過程中并未出現這些不良反應,這些反應均不常見。帕洛諾司瓊注射液上市后報道過十分罕見的過敏反應、速發過敏反應類速發過敏性反應和休克。在一項亞洲區域多中心川期臨床研究NETU-12-07中,中國人群中觀察到的安全性特征與國外人群大致相似,未發現新的安全性信號。

本品不應在化療后用于預防惡心和嘔吐,除非與另外的化療相關。
本品不應在化療后用于治療惡心和嘔吐。 由于在重度肝功能不全患者中的可用數據有限,因此本品應 慎用于重度肝功能損傷患者。 如果患者正在同時使用主要通過 CYP3A4 代謝和治療范圍窄的口服用活性物質,如環孢菌素、他克莫司、西羅莫司、依維 莫司、阿芬太尼、 diergotamine、麥角胺、芬太尼和奎尼丁, 則應慎重使用本品(見[藥物相互作用]
便秘
由于帕洛諾司瓊可能會延長大腸內的傳送時間,因此有便秘史或亞急性腸梗阻病史的患者應在給藥后監測。曾報告與 0.75 mg 帕洛諾司瓊給藥相關的便秘并伴隨糞便梗塞而需住院治療。
5-羥色胺綜合征
當 5-HT3 拮抗劑單獨給藥時或與其它 5-羥色胺能藥物(包括選 擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)以及 5-色胺和去甲腎上腺素 再攝取抑制劑(SNRI)聯合給藥時,曾報告有 5-羥色胺綜合征, 并且一些報告的病例是致命性的。 與 5-羥色胺綜合征相關的癥狀可能包括以下癥狀和或體征: 精神狀態改變(例如,躁動、幻覺、譫妄和昏迷)、自律神經失 調(例如,心動過速、血壓不穩定、頭暈發汗、潮紅和體溫過 高)、神經肌肉癥狀(例如,震顫、僵硬、肌陣攣、反射亢進和不協調)、癲癇發作、以及胃腸道癥狀(例如,惡心、嘔吐和腹 瀉)。應監測患者是否出現 5-羥色胺綜合征,特別是本品和其他 5-羥色胺能藥物聯合用藥時。如果出現 5-羥色胺綜合征的癥 狀,應停用本品,并啟動支持治療。使用前應告知患者出現 5- 羥色胺綜合征的風險增大,特別是當本品與其他 5-羥色胺能藥 物聯合用藥時。
QT 間期延長
一項在健康的成年男性及女性的心電圖研究中,分別口服 200 mg 或 600 mg 的奈妥匹坦聯用口服 0.5 mg 或 1.5 mg 的帕洛諾司瓊。研究表明心電圖參數無重要的臨床影響:觀察超劑量給藥(600 mg 奈妥匹坦和 1.5 mg 帕洛諾司瓊)16 小時后發現,安慰劑和基線校正 QTc 間期的最大點估值為 7.0ms(單側 95％ 置信上限為 8.8ms)。在給予研究藥物后 2 天內的所有時間點,安慰劑和基線校正 QTcl 的點估值的 95％ 置信上限始終保持在 10ms 內。
但由于本品含有 5-HT3 受體拮抗劑,本品應慎用于與使 QT 間期延長的藥物同時用藥或用于曾出現或可能出現 QT 間期延長的患者。慎用藥患者包括有 QT 間期延長、電解質異常、充血性心力衰竭、緩慢心律失常和傳導障礙個人史或家族史的患者,以及包括正在服用抗心律失常藥物或其它導致 QT 間期延長或電解質異常藥物的患者。應在給藥前矯正低血鉀癥和低鎂血癥。
屬于 CYP3A4 底物的化療藥物
奈妥匹坦是一種 CYP3A4 的中度抑制劑,可使屬于 CYP3A4 底物的化療藥物(如多西他賽)的暴露量增加(見[藥物相互作用])。因此作為 CYP3A4 底物的化療藥物(包括伊立替康),應監測其在患者中的毒性是否增加。此外,奈妥匹坦還可能會影響須通過 CYP3A4 代謝活化的化療藥物的效果。
輔料
本品含有山梨醇和蔗糖。本品禁用于有罕見遺傳果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏的患者。
本品還可能含有源于大豆的微量卵磷脂。因此,對花生或大豆過敏的患者應密切監測超敏反應特征。
對駕駛和操作機器能力的影響
本品對駕駛和操作機器能力具有中度影響。由于可能誘發頭暈、嗜睡或疲乏,患者如出現此類癥狀,切勿駕駛或操作機器。

育齡婦女/女性避孕:
育齡婦女在接受本品治療期間不應懷孕或計劃懷孕。在治療前應對所有絕經前婦女進行妊娠試驗。育齡婦女在治療期間以及在本品治療后 1 個月內均須采取有效的避孕措施。
妊娠:
奈妥匹坦:
無妊娠女性使用奈妥匹坦的數據。動物研究表明存在生殖毒性,包括在兔中存在致畸作用且無安全范圍(見[藥理和毒理])
帕洛諾司瓊
無妊娠女性使用帕洛諾司瓊的數據。關于生殖毒性,動物研究數據不能表明帕洛諾司瓊會產生直接或間接的不良影響(見[藥理和毒理])
妊娠期禁用本品。
哺乳:
尚不清楚帕洛諾司瓊或奈妥匹坦是否會分泌到人的乳汁中。
不能排除其對哺乳兒童的風險。哺乳期禁用本品在本品治療期間以及末劑給藥后 1 個月內均應終止哺乳。

當本品與其它CYP3A4抑制劑同時使用時,奈妥匹坦的血藥濃度會升高。當本品與能誘導CYP3A4活性的藥物同時使用時,奈妥匹坦的血藥濃度會降低,這可能導致療效降低。本品可使同時使用的通過CYP3A4代謝的藥物的血藥濃度升高。
在人體中,奈妥匹坦主要通過CYP3A4介導的肝代謝進行消除,少量通過腎排泄。在人體中劑量為03g時,奈妥匹坦為cyP3A4的底物和中度抑制劑。帕洛諾司瓊通過腎排泄和代謝途徑從體內消除,其中代謝途徑由多種CYP酶介導。帕洛諾司瓊主要通過CYP2D6進行代謝,次要代謝途徑為通過cy34和CyP1A2同工酶進行代謝。體外研究結果表明在臨床相關濃度水平下,帕洛諾司瓊不會抑制或誘導細胞色素P450同工酶。
口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊的相互作用:口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊無臨床相關的藥代動力學相互作用。
本品與CYP3A4底物的相互作用:
地塞米松
單劑量0.3g奈妥匹坦與地塞米松方案(第1天為20mg,此后從第2天到第4天為8mg,每日兩次)聯合用藥使地塞米松的暴露量隨時間和劑量依賴性顯著增加。與0.3g奈妥匹坦聯合用藥時,地塞米松的濃度時間曲線下面積(AUC-24)(第1天)、AUC2436(第2天)以及AUC84-108與AUC840(第4天)升高2.4倍。與地塞米松聯合用藥時,奈妥匹坦的藥代動力學特征未改變。因此,與本品聯合用藥時,口服地塞米松的劑量應下調約50％。化療藥物(多西他賽,依托泊苷,環磷酰胺與本品同時用藥時,多西他賽和依托泊苷的暴露量分別增加37％和21％。環磷酰胺與奈妥匹坦同時用藥后,未發現有一致的影響。
口服避孕藥
本品與單次口服60ug炔雌醇和300g左炔諾孕酮同時用藥時,本品對炔雌醇的AUC無顯著影響,左炔諾孕酮的AUC增加1.4倍;在臨床上對激素避孕的有效性不太可能產生影響。未見奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥代動力學發生相關改變。
紅霉素和咪達唑侖
奈妥匹坦與紅霉素和咪達唑侖分別同時用藥時,紅霉素和咪達唑侖的暴露量分別增加約1.3倍和2.4倍。此結果沒有重要的臨床意義。與紅霉素或與咪達唑侖同時用藥均未影響奈妥匹坦的藥代動力學特征。本品與咪達唑侖或與通過CYP3A4代謝的其它苯二氮卓類藥物(阿普唑侖,三唑侖)同時用藥時,應考慮這些活性物質的血藥濃度升高的潛在影響。
本品與5-羥色胺能藥物(如ssR和SNRI
同時使用5-HT3拮抗劑和其它5-羥色胺能藥物(包括SSRI和SNRI)后,曾報告有5-羥色胺綜合征(見[注意事項]) 酮康唑和利福平對本品藥代動力學的影響奈妥匹坦主要通過CYP3A4進行代謝;所以與抑制或誘導CYP3A4活性的藥物同時用藥可能會影響奈妥匹坦的血藥濃度。CYP3A4抑制劑酮康唑與本品同時用藥時與單獨使用本品相比 奈妥匹坦的AUC升高1.8倍,最大血藥濃度(Cmax)升高1.3倍。與酮康唑同時用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動力學yP3A4誘導劑利福平與本品同時用藥時,奈妥匹坦的AUC降低5.2倍,Cmax降低2.6倍。與利福平同時用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動力學。因此與強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑)同時用藥時應慎重,要避免與強效CYP3A4誘導劑(如利福平)同時用藥。
其它相互作用
本品與以P-gp為底物的藥物不太可能發生相互作用。奈妥匹坦不是P-gp的底物。在12天地高辛治療方案中的第8天給藥奈妥匹坦后,未觀察到地高辛的藥代動力學發生改變。奈妥匹坦及其代謝產物不太可能抑制外排轉運BCRP和葡醛酸化同工酶UGT2B7,如果發生抑制,也沒有臨床意義。體外數據表明奈妥匹坦可抑制UGT2B7,這種影響的意義大小在臨床上尚不確定。奈妥匹坦與這種酶的口服底物(如齊多夫定、丙戊酸、嗎啡)同時用藥時應慎重。體外數據表明奈妥匹坦可抑制轉運體BCRP外排。尚未確認該效應的臨床相關性。
體外數據表明奈妥匹坦為一種Pgp抑制劑。在一項健康受試者中進行的研究表明,奈妥匹坦未影響地高辛(一種P-gp底物)的暴露量,而使其Cmx增加1.09倍[90％C10.9-1.31]。在癌癥患max者中,尤其是腎功能異常的癌癥患者中,這種作用可能會更顯著,不排除在臨床上可能有相關性。因此,奈妥匹坦與地高辛或與其它P-gp底物(如達比加群或秋水仙堿)同時用藥應慎重。

本品開展了三項關鍵性的國際多中心研究,其中兩項在國外開展,一項在包括中國大陸的 4 個亞洲國家或地區開展,證實了口服本品與地塞米松聯用可預防高度和中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。
國外臨床試驗
高度致吐性化療(HEC)研究
一項在 694 名患者中開展的多中心、隨機、平行分組、雙盲、對照臨床研究,在接受含順鉑(中位劑量 = 75 mg/m2)化療方案的癌癥患者中評價單次口服奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的復方制劑與單次口服帕洛諾司瓊相比的有效性和安全性。在 135 名單次口服本品(奈妥匹坦 0.3 g 和帕洛諾司瓊 0.5 mg)的患者和 136 名口服單藥帕洛諾司瓊 0.5 mg 的患者中評價了本品的有效性。
表 2 列出了本品與 0.5 mg 帕洛諾司瓊組的治療方案。
表 2.口服止吐治療方案 HEC 研究
主要有效性終點為高度致吐性化療給藥開始后 120 小時內(整體期)的完全緩解(CR)率(指無嘔吐發作,無急救用藥) 表 3 總結了此項研究的主要結果。
表 3.按照治療組和治療期列示的順鉑化療的患者緩解率
中度致吐性化療(MEC)研究
一項多中心、隨機、平行分組、雙盲、陽性對照、優效性研究中,在計劃接受蒽環類抗生素和環磷酰胺方案第 1 周期以治療惡性實體瘤的癌癥患者中比較單次口服本品與單次口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊的有效性和安全性。在研究期間,含蒽環類抗生素-環磷酰胺的化療方案屬于中度致吐性。最新指南已將此方案更新為高度致吐性。
表 4 列出了本品與 0.5 mg 帕洛諾司瓊組的治療方案。
表 4、口服止吐治療方案-MEC 研究
第 1 周期結束后,患者可選擇繼續參加多周期延長期以接受與第 1 周期相同的治療。對任何患者均未提前規定接受重復連續周期次數的限制。共 1450 名患者(本品 n = 725;帕洛諾司瓊 n725)接受了研究藥物治療。其中 1438 名患者(98.8％)完成了第 1 周期,1286 名患者(88.4％)在多周期延長期繼續接受治療。共 907 名患者(62.3％)完成了多周期延長期,最多為 8 個治療周期。共 724 名患者(99.9％)接受了環磷酰胺治療。所有患者都額外接受了多柔比星(68.0％)或表柔比星(320％)治療。主要有效性終點為化療給藥開始后 25-120 小時延遲期的 CR 率。
表 5 總結了此項研究的主要結果。
表 5.按照治療組和治療期列示的接受蒽環類抗生素和環磷酰胺
化療的患者緩解率一第 1 個周期
Cochran- Mantel-haenszel7 檢驗中的 p 值,按照年齡段相地區進行分層
急性期:蒽環類抗生素和環磷酰胺方案治療后 024 小時
延遲期:蒽環類抗生素和環磷酰胺方案治療后 25-120 小時
S 整體期:蒽環類抗生素和環磷酰胺方案治療后 0-120 小時
進入多周期延長期繼續接受治療的患者,最多額外接受 7 個化療周期。在繼續接受多周期治療的患者中,持續使用本品維持整個重復周期的止吐作用，通過嘔吐生活功能指數(FLIE)問卷評估惡心和嘔吐對患者日常生活的影響。本品組中總體上對日常生活無影響的患者所占比例(78.5％)比帕洛諾司瓊組的比例(72.1％)高 6.3％(p = 0.005)。
中國及其他亞裔人群臨床試驗
在中國大陸、泰國、臺灣和韓國開展了一項隨機、雙盲、雙模擬、平行對照國際多中心研究,在 834 名接受以順鉑為基礎化療藥物的患者中比較了奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與阿瑞匹坦格拉司瓊臨時聯合用藥預防化療引起的惡心和嘔吐的有效性和安全性。第 1 天于化療前 1 小時單劑量口服奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與以下方案作比較:第 1 天阿瑞匹坦口服 125 mg、格拉司瓊 IV3 mg,第 2、3 天阿瑞匹坦口服 80 mg。兩個治療組都采用地塞米松(第 1 天 12 mg,第 2-4 天 8 mg/天)。主要研究終點為完全緩解率(CR,即在化療開始后整體期 0-120 小時內無嘔吐發作且無急救藥物使用)。如果奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與陽性對照藥組相比 在整體期(0-120 小時)內 CR 患者比例差異的置信區間下限(CI 雙側 95％?顯著性水平)高于-10％,則認為可證明奈妥匹坦/帕洛諾司瓊療效的非劣效性。在采用性別作為分層變量的模型中,采用 Cochran- Mantel-haenszell(CMH)檢驗對風險差異和相關 95％Cl 實施了分析。
總體上,全分析集(FAS)有 828 名患者進入,大多數為男性,分別是奈妥匹坦/洛諾司瓊組 70.6％、阿瑞匹坦、格拉司瓊聯合用藥組 71.4％。兩個治療組中患者的平均年嶺、身高、體重和體質指數(BM)均相似。 828 名患者中 667 名來自中國,其中 339 名接受奈妥匹坦/帕洛諾司瓊治療,328 名接受陽性對照藥治療,兩組人口統計學特征相似。關鍵性結果總結如表 6 和表 7 所示。
表 6. 主要和次要療效終點結果一一總體人群
急性期:順鉑治療后 0-24 小時
延遲期:順鉑治療后 25-120 小時
整體期:順鉑治療后 0-120 小時
表 7.主要和次要療效終點結果一一中國亞組人群
急性期:順鉑治療后 0-24 小時
十延遲期:順鉑治療后 25-120 小時
S 整體期:順鉑治療后 0-120 小時
總體人群及中國亞組的主要療效分析結果均顯示:本品不劣于作為標準對照藥的格拉司瓊和阿瑞匹坦的臨時聯合用藥。并且,本品在大多數的次要療效終點中的療效更好,盡管兩組間的差異多數無統計學顯著性。在接受高度致吐性化療或中度致吐性化療的患者中實施的多周期安全性研究在一項獨立研究中,對接受了第 1 周期和重復周期化療(包括卡鉑、順鉑、奧沙利鉑和多柔比星方案)的 413 名患者進行隨機分組,分別接受本品治療(n = 309)或阿瑞匹坦和帕洛諾司瓊聯合治療(n = 104)。在所有周期中安全性和有效性均得以保障。

藥理作用
奈妥匹坦是一種人體 P 物/質/神經激肽 1(NK1)受體的選擇性拮抗劑。
帕洛諾司`瓊是一種 5-HT3 受體拮抗劑,它與該受體的結合力強,與其它受體的親和力弱或無親和力。癌癥化療可能伴隨出現惡心和嘔吐,特別是當使用某些藥物如順鉑時。5-HT3 受體位于外周的迷走神經末梢,以及中樞的化學感受器觸發區。化療藥物通過刺激小腸嗜鉻細胞釋放 5-HT 而引起惡心和嘔吐,然后 5-HT 通過激活位于迷走神經傳^入纖維上的 5H3 受體引起嘔吐反射。已知急性嘔吐的發生依賴于 5-t,5ht 體已被證明可選擇性地刺激催吐反應。 延遲性嘔吐主要與 P 物質激活速激肽家族神經激肽 1(NK1)受體(廣泛分布于中樞和周圍神經系統)有關。體外和體內試驗顯示奈妥匹坦可抑制 P 物質介導的反應。奈妥匹坦可透過血腦屏障,人給予奈妥匹坦 0.3 g 后 6、24、48、72 和 96 小時時紋狀體中 NK1 受體結合率分別為 92.5％、86.5％、85.0％、78.0％ 和 76.0％
毒理研究
遺傳毒性
奈妥匹坦 Ames 試/驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠體內微核試驗`結果均為陰性。帕洛諾司瓊 Ames 試驗、中國倉鼠卵巢細胞(CHO/HGPRT)正向突變試驗、離體肝細胞程序外 DNA 合成(UDS)試驗和小鼠體內微核試驗結果均為陰性,但是中國倉鼠卵巢(CHO)細胞染色體畸變試驗結果為陽性。
生殖毒性
大鼠每天經口給予奈妥匹坦劑量達 30 mg/kg(在雄性和雌性大鼠中分別相當于人每個化療周期單次給藥推薦劑量所產^生 AUC 的 1.9 倍、3.7 倍),對生育力或生殖功能未見影響。妊娠大鼠于器官發生期經口給予奈妥匹坦劑量達到 30 mg/kg/天(相當于人每個化療周期單次給藥推薦劑量所產生 AUC 的 3.7 倍),對胚胎胎仔發育未見影響。妊娠兔在器官發生期經口給予奈妥匹坦 10 mg/kg/天(相當于人每個化療周期單次給藥推薦劑量所產生 AUC 的 0.2 倍)或以上劑量時,觀察到劑量依賴性的胚胎胎仔發育的不良影響,胎仔外觀和骨骼異常發生率增加,包括肢和爪的位置異常以及胸骨融合;30 mg/kg/天劑量時觀察到胎仔體重降低和母體毒性(即給藥期間體重降低)。妊娠大鼠在器官發生期至哺乳期經口給予奈妥匹坦劑量達到 30 mg/kg/天(相當于人推薦劑量所產生 AUC 的 3.7 倍)時,未對子代產生不良影響。大鼠經口給予帕洛諾司瓊達到 60 mg/kg/天(按體表面積折算,約相當于人口服推薦劑量的 921 倍)對雄性和雌性大鼠的生力和生殖功能未見影響。妊娠大鼠和兔在器官發生期經口給予帕洛諾司瓊劑量均達到 60 mg/kg/天(按體表面積折算,分別相當于人口服推薦劑量的 921 倍和 1841 倍),未觀察到對胚胎-胎仔發育的影響。
致癌性
奈妥匹坦未進行動物長期致癌性試驗。在 CD-1 小鼠 104 周致癌性試驗中,小鼠經口給予帕洛諾司瓊 10、30、60 mg/kg/天,未見致瘤性,最高劑量所產生的帕洛諾司瓊全身暴露(血漿 AUC)相當于人口服推薦劑量(0.5 mg)所產生人體暴露(AUC = 49.7 ng.h/mL)的約 90 倍至 173 倍。在 SD 大鼠 104 周致癌性試驗中,雄性和雌性大鼠分別經口給予帕洛諾司瓊 15、30、60 mg/kg/天和 15、45、90mgkg/天,最高劑量所產生的帕洛諾司瓊全身暴露(血漿 AUC)相當于人推薦劑量所產生人體暴露的 82 倍和 185 倍。在雄性大鼠中,帕羅諾司瓊引起腎上腺良性嗜鉻細胞瘤和合并良性和惡性嗜鉻細胞瘤、胰島細胞腺瘤和合并腺瘤和癌、垂體腺瘤發生率增加;在雌性大鼠中,帕洛諾司瓊引起肝細胞腺癌和癌,以及甲狀腺 C 細胞腺瘤和合并腺瘤和癌發生率增加。

吸收
奈妥匹坦
尚無奈/妥匹坦在人體中絕對生物利用度的數據;根`據靜脈奈妥匹坦的兩項研究,預估奈妥匹坦在人體的生物利用度高于 60％
在單次口服研究中,給藥后 15 分鐘-3 小時期間測量奈妥匹坦的血藥濃度。血藥濃度呈一級吸收過程,約在 5 小時內達到 Cmax 劑量從 10 mg 到 0.3 g 范圍時,cmax 和 AUC 參數呈超劑量比例升高。
在單次口服 0.3 g 奈妥匹坦的 82 例健康受試者中,奈妥匹坦的 Cmax 為 486±268 ng/mL(均值標準差),中位達峰時^間(Tmax)為 5.25 小時,AUC 為 150326858 h.ng/mL。在一項匯總分析中,奈妥匹坦在女性中的暴露量高于男性;Cmax 增加 1.31 倍,AUC 增加 1.02 倍,半衰期增加 1.36 倍。高脂飲食后,奈妥匹坦的 AUCo-和 Cmax 分別增加 1.1 倍和 1.2 倍。
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊口服給藥后充分吸收,絕對生物利用度高達 97％ 健康受試者用緩沖溶液單次口服本品后,劑量從 3.0ug/kg 到 80 g/kg 范圍時,帕洛諾司瓊的平均 cmax 和 AUC-00 均劑量依賴性。在單次口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊的 36 例健康男性和女性受試者中,帕洛諾司瓊的 Cmax 為 0.81±1.66 ng/mL(均值標準差),達峰時間(Tmax)為 5.1±1.7 小時。女性受試者(n = 18)的平均 AUC 比男性受試者(n = 18)高 35％,其平均 Cmax 比男性受試者高 26％ 在化療前 1 小時單次口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊的 12 例癌癥患者中,max 為 0.93±0.34 ng/mL,Tmax 為 5.1±5.9 小時。癌癥患者 cmaxmax 的 AUC 比健康受試者高 30％。高脂飲食不會影響口服帕洛諾司瓊后的 Cmax 和 AUC。max
分布
奈妥匹坦
癌癥患者單次口服 0.3 g 奈妥匹坦后,奈妥匹坦分布呈二室模型,估計中位全身清除率為 20.5L/h,且中央室的分布容積大(486)。在濃度 10-1500 ng/mL 范圍內,奈妥匹坦及其 2 種主要代謝產物 M1 和 M3 的人體血漿蛋白結合率 > 99％。第 3 種主要代謝產物 M2 的血漿蛋白結合率 > 97％
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊的分布容積約為 8.3±2.5L/kg。約 62％ 的帕洛諾司瓊與血漿蛋白結合。
生物轉化
奈妥匹坦
當口服奈妥匹坦的劑量 ≥ 30 mg 時,人體血漿中可檢出 3 種代謝產物(去甲基衍生物,M1;氮氧化物衍生物,M2;OH-甲基衍生物,M3)。體外代謝研究表明,奈妥匹坦的主要代謝酶為 CYP3A4,其次為 CYP2D6 和 CYP2C9。單次口服 0.3 g 奈妥匹坦后 96 小時內,平均血漿奈妥匹坦/血漿放射性(與原藥和代謝產物總和相當)的比值范圍為 0.13-0.49。此比率呈時間依賴性,在給藥后 24 小時內逐漸降低,這表明奈妥匹坦可被迅速代謝。M1、M2 和 M3 的平均 Cmax 分別約為原型藥物的 11％、47％ 和 1max6％;相對于原型藥物而言 M2 的 AUC 最低(14％),而 M1 和 M3 的 AUC 分別約為原型藥物的 29％ 和 33％。在動物藥效學模型中已證實代謝產物 M1、M2 和 M3 均有藥理活性,其中 M3 的活性最強,M2 的活性最弱。
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊可通過多個途徑代謝,約 50％ 的藥物代謝形成兩種主要代謝產物:N-氧化-帕洛諾司瓊和 6-S-羥基-帕洛諾司瓊這些代謝產物的 5-HT3 受體拮抗活性不到帕洛諾司瓊的 1％。體外代謝研究表明,帕洛諾司瓊的主要代謝酶是 CYP2D6,其次為 CYP3A4 和 CYP1A2。然而,CYP2D6 底物在弱代謝者和強代謝者中的臨床藥代動力學參數并無顯著差異。
消除
奈妥匹坦
癌癥患者單次服用本品后,奈妥匹坦呈多指數方式從體內消除,其表觀平均消除半衰期為 88 小時。腎臟清除不是奈妥匹坦相關物質的重要消除途徑。平均分數低于 1％ 的口服劑量奈妥匹坦以原型通過尿液排泄;從尿液和糞 便分別總計回收了 3.95％ 和 70.7％ 的放射量。在口服[4]奈妥匹坦 120 小時內,從尿液和糞便中回收了約半數的放射性。估計在給藥后第 29-30 通過這兩種途徑奈妥匹坦可完全消除。
帕洛諾司瓊
6 名健康受試者單次口服 0.75mg4c]-帕洛諾司瓊后,85％-93％ 的總放射性通過尿液排泄,5％-8％ 的總放射性通過糞便排泄。尿液排泄的原型帕洛諾司瓊約占給藥劑量的 40％ 健康受試者口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊膠囊后,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期(t1/2)為 37±12 小時(均值±標準差),而癌癥患者中 t1/2 為 48±19 小時。單次靜脈輸注約 0.75 mg 帕洛諾司瓊后,健康受試者中帕洛諾司瓊的總清除率為 160±35 mL/h/kg(均值±標準差),腎清除率為 66.5±18.2 ml/h/kg
特殊人群
肝功能不全者
奈妥匹坦
雖然肝功能不全受試者與健康受試者間存在顯著的個體差異,但與匹配的健康受試者相比,輕度(n = 8)、中度(n = 8)和重度(n = 2)肝功能不全受試者中奈妥匹坦的最大濃度和總暴露量均增加。輕度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量(Cmax、AUCo-t 和 AUC-0)比-匹配的健康受試者分別高 11％、28％ 和 19％,中度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量比匹配的健康受試者分別高 70％、88％ 和 143％。因此,對于輕度至中度肝功能不全的患者,無需調整劑量。重度肝功能不全患者(Child Pugh 評分 ≥ 9)中的數據有限。
帕洛諾司瓊
肝功能不全受試者的帕洛諾司瓊總清除率并未受影響。雖然重度肝功能不全受試者中,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期延長
且平均全身暴露量升高,但并不足以說明需要下調給藥劑量。
腎功能不全者
奈妥匹坦
在腎功能不全患者中未實施特定的實驗來研究奈妥匹坦。在藥代動力學實驗中,少于 5％ 的所有奈妥匹坦相關物質通過尿液排泄,少于 1％ 的奈妥匹坦劑量以原型從尿液排出,因此單劑量服用后奈妥匹坦或代謝產物的累積均可忽略不計。此外,群體藥代動力學研究表明奈妥匹坦的藥動學參數與腎功能不全標志物無關聯。
帕洛諾司瓊
輕度至中度腎功能不全,不會顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動力學參數。重度腎功能不全患者中靜脈帕洛諾司瓊的全身總暴露量比健康受試者增加約 28％。在一項群體藥動學研究中,肌酐清除率(CLCR)下降患者的帕洛諾司瓊清除率也降低,但這種降低并不會導致帕洛諾司瓊暴露量發生顯著的變化。因此,本品用于腎功能不全患者時無需調整劑量。在終末期腎病患者中未評價奈妥匹坦與帕洛諾司瓊。