安全性特性總結 在對照臨床試驗中有1166例IBS-C患者口服了利那洛肽治療。其中892例患者接受的是推薦劑量290μg,每日一次。 臨床研發計劃中的總暴露量超過1500患者年。與利那洛肽治療相關的最常見不良反應是腹瀉,大多為輕度至中度,大約在20％的患者中發生。 在罕見的嚴重病例中,其可能會導致脫水、低鉀血癥、低血碳酸氫鹽水平、頭暈和體位性低血壓。 其他常見不良反應(>1％)包括腹痛、腹脹和腸胃脹氣。 不良反應總結 推薦劑量下(290ug,每日一次),在對照臨床試驗中觀察到下列不良反應。 發生頻率定義為:十分常見（≥1/10)、常見（≥1/100至＜1/10）、偶見（≥1/1000至小于1/100）、罕見（≥1/10000至1/1000），十分罕見（＜1/10000）和未知（根據現有數據無法評估發生頻率）。 傳染與感染 常見：病毒性胃腸炎 代謝疾病和營養不良 偶見：低鉀血癥、脫水和食欲減退 神經系統疾病 常見：頭暈、頭痛 血管病 偶見：體位性低血壓 胃腸道疾病 十分常見：腹瀉 常見：腹痛、腹脹、腸胃脹氣 偶見：大便失禁、排便急迫 皮膚和皮下組織疾病 未知：皮疹 檢查 罕見：低血碳酸氫鹽水平 特定不良反應說明 腹瀉是利那洛肽最常見的不良反應,與活性成份的藥理學作用一致。臨床研究顯示,利那洛肽治療組約20％患者出現腹瀉,而安慰劑組為3％。 觀察到的腹瀉病例大多為輕度(43％)至中度(47％);2％治療患者發生重度腹瀉。約50％的腹瀉在治療第一周內出現。持續治療中大約三分之一的腹瀉患者在7日內緩解。有約一半腹瀉患者(80名)經歷持續腹瀉的時間長于28天(占所有接受利那洛肽治療患者的99％)。有5％患者因腹瀉中止治療?；颊叩母篂a癥狀在中止治療后數天內減輕。 與臨床研究納入的總體IS-C人群相比,腹瀉在老年患者(>65歲)、高血壓或糖尿病患者或同時接受質子泵抑制劑治療的患者中更常見。 上市后經驗 便血、直腸出血、惡心、以及過敏反應、風疹或蕁麻疹。 鑒于這些反應是由不確定數量的使用者自發報告,因此不能總是對其發生率進行準確地評估或是與藥物暴露量建立明確的因果關系。

1. 使用利那洛肽前應排除器質性疾病。尚未在慢性炎癥性腸病(如克羅恩病或潰瘍性結腸炎)患者中研究利那洛肽。因此,不建議上述患者使用利那洛肽。 2. 腹瀉 應提醒患者,治療期間可能發生腹瀉。應告知患者,在利那洛肽治療期間如果發生重度或持續腹瀉(見[不良反應]),則必須就醫。 如果發生持續(如超過1周)或重度腹瀉,應考慮暫停利那洛肽直至腹瀉緩解并且應就醫。有水或電解質紊亂傾向的患者以及對水或電解質紊亂耐受性差的患者(如老年人、心血管疾病患者、糖尿病和高血壓)慎用。對于上述情況,應考慮檢查電解質,還可能需要檢查酸堿平衝。 如果合并服用質子泵抑制劑、瀉藥或非甾體抗炎藥(NSAID類藥物),腹瀉風險可能增加。 3. 兒科患者重度脫水風險 6歲以下兒童禁用,由于6歲以下兒童鳥苷酸環化醇C(GC-C)在小腸中表達增加,因此可能比年長兒童和成人更易發生腹瀉和潛在嚴重結果(見[藥理毒理])。 不建議6歲~18歲以下兒科患者使用利那洛肽,因為尚未在該年齡組中進行研究。

利那洛肽的療效經兩項在北美進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、3期IBS-C患者臨床試驗驗證。 研究1中,802例患者接受利那洛肽或安慰劑(290ug,每日一次)治療長達26周。研究2中,800例患者接受290μg利那洛肽或安慰劑治療長達12周，之后重新隨機分配再額外接受4周治療。 治療前兩周基線期期間,患者的腹痛評分平均為5.6(0~10量表)、腹脹評分卒均為6.6(0~10量表)、每周自發排便(SBM)1.8次、無腹痛日平均占2.2％。 3期臨床試驗中(研究1和2)納入的患者群體具有以下特征:平均年齡43.9歲[范圍：18~87歲；5.3％≥65歲],90.1％為女性。所有患者均符合IBS-C羅馬Ⅱ診斷標準。兩周基線期期間,要求受試者按照數字疼痛強度量表(0~10分)腹痛評分平均≥3(該標準對應中度至重度IBS人群),每周完全自發排便CSBM)<3次并且SBM≤5次。 兩項臨床試驗的復合終點是12周后IBS癥狀緩解程度的有效率,以及12周后 腹痛/腹部不適的有效率。IBS癥狀緩解程度有效者是指在12周治療期間至少50％的治療周內(至少6周)IBS癥狀大幅或完全改善的患者(按照1~7級量表,評分≤2) 。 腹部疼痛/不適有效者是指患者在治療期間至少50％治療周內感覺至少緩解30％的患者。 治療12周后,研究1顯示,利那洛肽治療組39％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<00001),而安慰劑組為39％。 研究2顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為19％,利那洛肽治療組55％患者為腹部疼痛/不適有效者(p=0.0002),而安慰劑組為42％。兩項研究(研究1和2)均顯示,癥狀在治療一周后初步改善,并且改善作用持續整個治療期(圖1和2)。 與安慰劑組患者相比，利那洛肽組患者獲得改善的其他IBS-C體征和癥狀（p＜0.0001），如表1所示。上述體征和癥狀在治療一周后達到改善，并且改善作用持續整個治療期。 表1：匯總的3期療效臨床研究治療后的前12周內利那洛肽對IBS-C癥狀的作用（研究1和2） 26周治療之后,研究1顯示,利那洛肽治療組37％患者為IBS癥狀緩解程度有效者(p<0.0001),而安慰劑組為17％。利那洛肽治療組54％患者為腹部疼痛/不適有效者(p<0.0001),而安慰劑組為36％ 研究2中額外4周的隨機撒藥階段內,利那洛肽12周治療組患者重新隨機分配接受安慰劑或繼續接受相同劑量的利那洛肽治療。在重新隨機分配接受安慰劑的患者中,CSBM頻率在1周內恢復至基線水平,與基線相比未惡化。 繼續利那洛肽治療的患者在額外的4周內仍對治療具有反應。安慰劑組患者接受利那洛肽治療后CSBM頻率增加水卒與在治療期間服用利那洛肽的患者的結果相似。 在中國、澳大利亞、新西蘭、美國、加拿大進行了一項國際多中心臨床試驗(研究3),入選了839例IBSC患者,其中包括659例中國患者。 患者服用利那洛肽或安慰劑(290μg每日一次)治療12周。研究3顯示,與安慰劑組相比,利那洛肽治療組主要療效指標(12周腹痛/腹部不適有效者和12周IBS癥狀緩解程度有效者)顯著改善。

藥理作用 利那洛肽是一種鳥苷酸環化酶C(GC-C)激動劑，具有內臟鎮痛作用和促分泌作用。利那洛肽是一種含有14個氨基酸的合成肽類結構，與內源性鳥苷肽家族相關。 利那洛肽及其活性代謝產物都可與小腸上皮管腔表面的GC-C受體結合。GC-C活化可使細胞內外環鳥苷酸(cGMP)濃度升高。細胞外cGMP通過降低疼痛神經纖維的活性，從而減輕模型動物的內臟疼痛。通過激活CFTR(囊性纖維化跨膜傳導調節因子)，細胞內cGMP可增加小腸腔內氯化物和碳酸氫鹽的分泌量，最終使小腸液分泌增多和結腸轉運速度增快。 毒理研究 遺傳毒性 利那洛肽Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。 生殖毒性 利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,對雌雄大鼠生育力或生殖功能未見影響。 在大鼠、兔、小鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中,利那洛肽給藥劑量分別達100mg/kg/日、40mg/kg/日、5mg/kg/日未見母體毒性和胚胎-胎仔發育毒性。 當給藥劑量達40mg/kg/日,妊娠小鼠可產生重度母體毒性,包括死亡、妊娠子宮和胎仔重量減少,以及對胎仔形態產生影響。在大鼠圍產期發育毒性試驗中,利那洛肽給藥劑量達100mg/kg/日,未見發育異?；驅ψ哟砷L、學習和記憶、或生育能力未見影響。 按體重60kg計算,人體最大推薦用藥劑量約為0.005mg/kg/日。利那洛肽在動物體內全身暴露量有限(在最高劑量水邳下,大鼠、家兔和小鼠的AUC=40、640和25ng·hr/mL),而在人體血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產物。因此,在評價相對暴露量時,不宜直接比較動物和人體劑量。 致癌性 在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中,小鼠給藥劑量達6mg/kg/日,大鼠給藥劑量達3.5mg/kg/日,利那洛肽未見致癌性。 其他毒性 利那洛肽日給藥劑量達0.01mg/kg/日,可導致新生小鼠死亡。原因與GC-C激動劑引起大量體液進入腸腔,導致新生小鼠嚴重脫水有關。利那洛肽給藥后,對新生小鼠皮下注射補液可阻止發生死亡。進一步的幼年動物研究顯示,利那洛肽耐受性與動物年齡有關,隨著年齡增長對其耐受性增強。利那洛肽在成年小鼠、大鼠、家兔和猴中給藥劑量達5mg/kg/日未見動物死亡。

吸收 口服治療劑量后，在血漿中檢測到極少量利那洛肽，因此無法計算標準藥代動力學參數。 單次口服利那洛肽966ug劑量和多次口服290ug劑量后，在血漿中未檢測到利那洛肽及其活性代謝產物（去絡氨酸）。18名受試者連續7天口服利那洛肽290ug/天劑量后第8天口服2.897mg劑量，僅在2名受試者中檢測到利那洛肽，且濃度剛好高于定量限0.0000002mg/ml（濃度范圍為0.000000212~0.000000735mg/ml）。兩項關鍵性3期研究中心，162例患者口服利那洛肽每日一次，在起始劑量給藥后大約2小時僅在2例患者中檢測到利那洛肽（濃度范圍為0.000000241~0.000000239mg/ml），治療4周后在所有患者中均未檢測到利那洛肽。162例患者中，所有時間點均未檢測出活性代謝產物。 分布 在利那洛肽治療劑量下極少可檢測到可測血漿濃度，因此未實施藥物分布研究?？杉僭O利那洛肽全身分布量可忽略不計或無全身分布。 代謝 利那洛肽在胃腸道中局部代謝為主要活性代謝產物(去酪氨酸)。利那洛肽及其活性代謝產物(去酪氨酸)在胃腸道中經酶降解為小分子肽，之后經蛋白質水解酶降解成天然氨基酸。 已在體外研究中研究利那洛肽及其主要活性代謝產物對人外排性轉運蛋白BCRP、MRP2、MRP3、 MRP4和人攝取性轉運蛋白OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、 PEPT1、 OCTN1的潛在抑制作用。在具有臨床意義的濃度下，肽對常見的外排性和攝取性轉運蛋白均無抑制作用。 另外，還實施體外研究，研究利那洛肽及代謝產物是否對常見腸酶(CYP2C9和CYP3A4)和肝酶(CYP1A2、 2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E 1和3A4)具有抑制作用或對肝酶(CYP1A2、 2B6和3A4/5)具有誘導作用。.上述研究結果證明，利那洛肽及代謝產物去酪.氨酸對細胞色素P450酶系統無抑制作用和誘導作用。 清除 18名健康受試者連續7天口服290ug /天繼而第8天口服2897mg后，糞便中可發現約3％ ~ 5％劑量的活性代謝產物去酪氨酸。 特殊年齡和不同性別患者的動力學 尚未研究年齡和性別對利那洛肽藥代動力學特征的影響。 腎功能不全 尚未在腎功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽幾乎不吸收，在胃腸道中代謝。因此，預計腎功能不全不會影響母體藥物及其代謝產物的清除率。 肝功能不全 尚未在肝功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽幾乎不吸收，在胃腸道中代謝。因此，預計肝功能不全不會影響利那洛肽及其代謝產物的代謝或清除率。

持證商名稱：Ironwood Pharmaceuticals GmbH
持證商地址：Weingartenstrasse 11, 8803 Rüschlikon, Switzerland
生產廠名稱：Almac Pharma Services Limited
生產地址：Seagoe Industrial Estate, Portadown, Craigavon, County Armagh, BT63 5UA, United Kingdom
分包裝廠：阿斯利康制藥有限公司
分包裝地址：無錫市新區黃山路2號