【果納芬藥品名稱】 | 藥品名稱:重組人促卵泡激素注射液 商品名稱:果納芬/Gonal-F 英文名稱:Recombinant Human Follitropin Injection 漢語拼音:Chongzurenculuanpaojisu Zhusheye
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【果納芬性狀】 | 本品為無色澄明液體。
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【果納芬適應癥】 | 果納芬重組人促卵泡激素注射液功效: 1、無排卵(包括多囊卵巢綜合癥[PCOS])且對枸緣酸克羅米酚治療無反應的婦女。 2、在輔助生育技術(ART)如體外受精(IVF)、配子輸卵管內轉移(GIFT)和合子輸卵管內轉移(ZIFT)中進行超排卵的婦女,使用本品可刺激多卵泡發育。 3、嚴重缺乏促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的患者,即內源性的血清LH水品<1.2IU/L的患者。推薦LH與FSH聯合使用以刺激卵泡的發育。
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【果納芬規格】 | 33μg (450IU)
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【果納芬用法用量】 | 本品用于皮下注射,應在具有治療生殖問題經驗的醫生監督下進行。 本品的使用劑量根據尿原性FSH使用劑量制訂,臨床使用證實了本品的每日劑量、用藥方案和監督步驟均與目前使用的尿原性FSH制劑一致。建議遵循下文所示的推薦起始劑量。 對照性臨床研究顯示,本品與尿原性FSH相比,病人所需的平均累積使用劑量降低,平均治療時間縮短。因此認為,使用本品治療發的藥物總劑量低一些更加適宜。這樣做不但能是卵泡發育得更優化,還能降低不必要的卵巢過度刺激發生的風險(見[臨床試驗]部分)。 已證實本品單劑量好人多劑量在劑量相同時生物等效,建議根據以下起始劑量開始治療。 無排卵(包括多囊卵巢綜合癥[PCOS])婦女: 本品治療的目的是使用單個細胞卵泡發育成熟,在注射人絨毛膜出腺激素(hCG)后該卵泡能釋放出卵子。 本品每月注射1次。有月經的患者,應在月經周期的前7日內開始治療。 治療應根據患者反應的不同而實行個體化方案。療效可通過(i)超聲波檢查卵泡大小和/或(ii)雌激素水平評價。常用的劑量從每日5.5~11μg(75~150IU)促卵泡激素開始,如有必要每7或14天增加2.75μg(37.5IU)或5.5μg(75IU),以達到充分而非過度的反應。每日的最大劑量通常不超過16.5μg(225IU)。如果患者在治療4周后反應不充分,此周期應允放棄,并且在下一次治療時使用比上周期更高的起始劑量。 當達到滿意的反應時,應在末次注射本品24~48小時候一次性注射250μg r-hCG或5,000IU至10000IU hCG。建議患者在注射hCG當日和次日進行性生活或進行宮腔內授精。 如果反應過度,應停止治療,同時停用hCG(見)[注意事項])。 在下一個周期以降低劑量重新開始治療。 體外受精和其它助孕技術錢進行卵巢刺激以促進多卵泡發育的婦女: 通常超排卵方案從治療周期第2或第3天開始,每日注射本品11~16.5μg(150~225IU)。 以血清雌激素濃度和/或超聲波監測,直到卵泡發育充分為止。根據患者反應調整劑量,日劑量通常不高于33μg(450IU)。患者一般會在治療的第10日獲得充分的卵泡發育(范圍介于5~20日之間)。 在本品末次末次注射24~48小時后,一次性注射250μg r-hCG或5,000IU至10,000IU hCG,以誘導卵泡的最終成熟。 目前常用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑調節,以抑制內源性促黃體激素(LH)峰,、達到控制LH基礎水平的目的。常用的方案是:在GnRH激動劑治療約2周后開始本品治療,然后二藥同時使用直至卵泡發育充分。例如,在使用激動劑2周后,前7天每天給予本品11~16.5μg(150~225IU),然后根據卵巢反應調整劑量。 IVF經驗表明,最初四次治療的成功率保持穩定,之后成功率開始降低。 因促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)嚴重缺乏到限制無排卵的婦女 缺乏LH和FSH的婦女,LH和FSH聯合使用的目的是形成單個成熟的格拉夫卵泡,在使用hCG后釋放卵母細胞。在一個療程中,LH應每天與FSH同時注射。由于閉經且內源性雌激素分泌水平低,對這些患者的治療科可隨時進行。 對此適應癥所有所獲得的臨床經驗均來自LH與FSH的聯合使用。 本品的治療應根據患者的對下列指標的反應因人而異:(i)超聲檢測卵泡的大小;(ii)雌激素反應。推薦起始劑量為每天75IU的LH聯合使用75~150IU的FSH. 如果增加FSH劑量,其遞增量最好為37.5IU~75IU,且劑量的調整最好在7~14天的間隔后。任一治療周期的刺激時間最長為5周。 當達到滿意的反應時,應在末次注射LH及FSH24~48小時后一次性注射250μg r-hCG或5000IU至10000IU hCG。建議患者在注射hCG當日和次日進行性生活,或進行宮腔內授精(IUI)。 由于缺乏具有促黃體的活性物質(LH/hCG),排卵后可能導致黃體功能不足,應考慮給予黃體支持治療。 如果反應過度,應停止治療,同時使用人絨毛膜促性腺激素(見[注意事項])。推薦在下一周期以較低劑量重新開始治療。 預裝注射筆的使用和處理方法 本品的針管不能拆卸。首次開啟后28天內不用的溶液給予丟棄。注射后立即丟棄用過的針頭。如果溶液中含有顆粒物或不澄清,則不能使用。 應根據當地的有關規定處理不用的物品貨廢棄物。 自我注射指導 每支預裝注射筆只能供一名患者單獨使用,準備好預裝注射筆,選定劑量后即可進行注射,下次注射應在第二天的相同時間進行。醫生為您開列的處方劑量可能是以IU為單位的。具體操作如下: 1、洗手。盡可能保持雙手及所用物品的清潔。 2、準備所需要的每件物品:找一個清潔的地方,取出每件必需物品(2個酒精棉球、預裝注射筆和一枚注射針頭)。 參見圖示: 1、注射按鈕 2、紅色劑量控制刻度盤 3、釋放全部加量的灰色指示帶 4、黑色劑量選擇旋鈕(以IUFSH標示) 5、劑量箭頭 6、針管固定器 7、柱塞 8、螺口端 9、預裝注射筆帽 10、可換針頭 11、內針頭蓋 12、外針頭蓋 13、撕扯標簽 ·首次使用本品是預裝注射筆的準備工作:除以下注射筆帽,如第3步所述安裝一枚針頭。然后調節注射筆,使劑量箭頭對準37.5黑色的刻度處的小圓點。盡可能的拔出注射按鈕,除去外針頭蓋和內針頭蓋,手持預裝注射筆,使針頭朝上。用手指輕輕擊打針管固定器,使所有氣泡上行至針頭一端,然后完全按下注射按鈕。如果針尖流出少量液體,即表示預裝注射筆已經準備好,可進行注射了。針頭流出的液體為預裝注射筆內過量填裝的藥物(一般少于37.5IU)。如果第一次沒有液體流出,需重復操作一次,直至針尖出現液滴。然后按第4步所述設定劑量。 ·下次使用時,請按第3步所述安裝針頭,按第4步說書設定劑量。 3、安裝針頭:取一枚新針頭。如果封閉外針頭蓋的撕扯標簽破損或松脫,請勿使用。將該針頭丟棄,另取一枚,撕去外針頭蓋上撕扯標簽。緊捏外針頭蓋,將預裝注射筆的螺口端插入外針頭蓋,順時針方向轉動注射筆,使針頭安裝牢固。 注意:只能使用本品包裝內附帶的一次性單人用針頭。 4、設定劑量:旋轉劑量選擇按鈕,使劑量箭頭對準所需劑量的刻度即可(黑色的劑量旋鈕每旋轉一次調整的劑量為37.5IU。按規格不同所能設定的最小劑量和最大劑量分別為22μg(300IU):37.5IU和300IU;33μg(450IU):37.5IU和450IU;66μg(900IU):37.5IU和450IU)。 注意:請在拔出注射按鈕之前仔細核對劑量選擇旋鈕,因為劑量加載后便不可更改。如果您在拔出注射按鈕后意識到設定并加載了錯誤的劑量,切勿進行注射,應廢棄已加載劑量,重新操作,正確的進行劑量設定。完成設定后,盡可能地拔出注射按鈕,即可加載所需劑量。請注意要徑直拔出注射按鈕,不得將其擰出,否則可能改變設定劑量。檢查注按鈕上的紅色劑量控制刻度盤,以確保加載了正確的劑量:當注射按鈕被拔出時,紅色劑量控制刻度盤露出,其最后一個刻度(及注射按鈕上最后一個可以完整看到的紅色箭頭)指示的就是所加載劑量(圖例所示即為注射按鈕被拔出,加載劑量為150IU)。 如果加載劑量小于設定劑量,說明劑量加載不完全,這種情況請按“提示”部分第2點所述進行處理。 如果每次所需劑量相同,可一直讓劑量箭頭對準劑量選擇按鈕上相同的位置。 5、注射藥物:請按醫生或護士的指導選擇注射部位。用酒精棉球擦拭清潔注射部位。按醫生或護士所教的注射方法注射。將針頭刺入皮膚,完全的按下注射按鈕。檢查并確定無法看見灰色指示帶,這樣可以保證您注射完全部劑量。讓針頭在皮膚內至少停留10秒鐘。保持注射按鈕的按壓狀態,直到將針頭拔出皮膚。 6、卸除針頭:每次注射后應卸下針頭并予丟棄。緊握預裝注射筆的針管固定器部分,小心地將外針頭蓋蓋上針頭。然后緊握外針頭蓋,逆時針方向旋松針頭,妥善地處理用過的針頭。此時可以蓋上預裝注射筆的筆帽。 7、預裝注射筆的存放:注射藥物后,按上面的第6部所述卸下用過的針頭,蓋上預裝注射筆的筆帽。應將注射筆存放在安全的地方,最后置于原包裝盒內。當注射筆內的藥物用完后,即可丟棄。 提示: 1、針管固定器上的刻度指示的是針管內剩余藥物的體積。切勿用其進行劑量設定。 2、注射按鈕上的紅色劑量控制刻度盤使您能夠檢查最后的劑量是否安全。最后只能將注射按鈕拔出到指示管內剩余藥量的刻度(即注射按鈕上最后一個可以完整看到的紅色箭頭)。如果加載劑量未達到設定劑量,您有兩種選擇: a.注射部分劑量(這支注射預裝筆內殘存的劑量),然后立即取一支新的預裝注射筆注射剩余劑量(別忘了記錄前面部分劑量的數值)。 b.丟棄這支預裝注射筆,取一支新的預裝注射筆注射完整的劑量。
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【果納芬不良反應】 | 以下每一個組織、器官分組中,不良事件均按嚴重程度列出。 免疫系統 非常罕見(<1/10,000) 輕度全身性過敏反應(例如輕度紅斑,皮疹,面部腫脹,蕁麻疹,水腫,呼吸困難)。曾有嚴重過敏反應和休克的病例報道。 神經系統 非常罕見(≥1/10) 頭痛 心血管系統 非常罕見(<1/10,000) 血栓栓塞,通常與嚴重OHSS相關 呼吸系統、胸部及縱膈 非常罕見(<1/10,000) 哮喘惡化或加重 消化系統 常見(≥1/100,<1/10) 腹痛及惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣、腹脹等胃腸道癥狀 生殖系統 非常罕見(≥1/10) 卵巢囊腫 常見(≥1/100,<1/10) 輕至中度OHSS(見[注意事項]) 偶見(≥1/1000,<1/100) 重度OHSS(見[注意事項]) 罕見(≥1/1000,<1/1000) 嚴重OHSS的并發癥 全身和注射部位 非常常見(≥1/10) 輕至重度注射部位反應(疼痛,紅斑,瘀斑,腫脹和/或注射部位刺激)
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【果納芬禁忌】 | 在下列情況時禁用本品: ·對活性成份促卵泡激素α、FSH或任一輔料成分過敏 ·下丘腦或垂體腫瘤 ·非多囊卵巢綜合癥所引起的卵巢增大或囊腫 ·不明原因的婦科出血 ·卵巢、子宮或乳腺癌 當不能達到有效反應時,禁用本品,例如: ·原發性卵巢功能衰竭 ·性器官畸形不可妊娠者 ·子宮纖維瘤不可妊娠者
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【果納芬注意事項】 | 本品是一種強促性腺激素,能夠引起輕至重度的不良反應,只有充分了解不育癥及其治療的醫生才可使用。 促性腺激素治療需要醫生和專業保健人員的參與,還應有適當的監控設施。對于女性,為了安全有效的使用本品,通常需要定期超聲檢測卵巢的反應,最好同時進行血清雌激素水平的檢測。不同患者對FSH治療的反應有個體差異,某些患者對FSH的反應較差。與治療目的相關的最低有效劑量對所有患者均使用。 本品的自我注射只能在專家的指導下,患者經過足夠的訓練才可進行。在對患者進行自我注射的訓練過程中,應提醒患者注意預裝注射筆的特殊使用方法。 本品的首次注射應在醫療監護下進行。 卟啉癥患家族式的患者在使用本品的治療是應給與嚴密監測。如果治療過程中卟啉癥惡化或首次出現卟啉癥癥狀,應該中止治療。 本品每支含有低于1mmol(23mg),即可視為“無鈉”。 開始治療前,應對夫婦雙方進行不育方面的檢查,并排除妊娠禁忌。特別要注意甲狀腺功能低下,腎上腺皮質功能低下、高泌乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤。如存在這些情況應給與特殊治療。 無論無排卵性不育癥治療還是輔助生育技術,進行卵泡刺激的患者可能出現卵巢增大或過度刺激。嚴格按推薦加量和方案進行治療,并進行嚴密監測,可使這些不良反應的發生率降至最低。卵泡發育和成熟指數需要由有相關經驗的醫生評價。 臨床試驗顯示,LH可增加卵巢多本品的敏感性。如需增加FSH劑量,劑量調整最好為7~14天增加2.75μg(37.5IU)5.5μg(75IU)。 尚未對本品/LH和人絕經期促性腺激素(hMG)進行直接比較。與歷史數據的比較證明,使用本品/LH獲得的排卵率與使用的hMG相似。 卵巢過度刺激綜合癥(OHSS) 一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一個預期的效果,在多囊卵巢綜合癥的婦女中該反應更常見,通常會痊愈不需治療。OHSS并非單純性囊巢增大,而是一種嚴重程度逐漸增加的綜合癥。表現為卵巢顯著增大、血清性激素升高,以及血管滲透性增加,從而導致胸膜和腹膜積液,罕見情況下出現心包積液。 嚴重OHSS病例可見下列癥狀:腹痛、腹脹、嚴重的卵巢增大、體重增加、呼吸困難、少尿,以及胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐和腹瀉。臨床診斷中可出現低血容量癥、血液濃縮、電解質失調、腹水、腹膜出血、胸腔積液、胸腹水、急性肺窘迫和血栓栓塞。非常罕見情況下,嚴重的OHSS可并發卵巢扭轉或血栓栓塞事件,如肺栓塞,缺血性卒中,以及心肌梗死。 促性腺激素所致的卵巢過度反應一般不引起OHSS,但給與hCG誘發排卵時可致OHSS。因此,卵巢過度刺激狀態下,謹慎起見,應停用hCG,并建議患者禁止性生活或使用陰道隔膜至少4天,OHSS可能很快(24小時至數日)進展為嚴重的醫療事件,因此在給予hCG后因對患者進行至少兩周的隨訪。 在輔助生育的治療中,建議通過超聲波掃描和雌激素監測,將出現OHSS以及多胎妊娠的危險性降至最低。對于無排卵患者,當其血清雌激素水平>900pg/mg(3300pmol/l)并有3個以上卵泡直徑等于或超過14mm時,OHSS和哆胎妊娠的發生率增加;在輔助生育技術中,血清雌激素水平>3000pg/ml(11000pmol/1)并有20個或以上的卵泡直徑等于或超過12mm時,OHSS的發生率增加;當血清雌激素水平>5500pg/ml(20200pmol/l)并且總卵泡數等于或超過40個時,就有必要放棄hCG的注射。 嚴格遵從本品的推薦劑量和治療方案并進行仔細的治療監測,可使卵巢過渡刺激和多胎妊娠的發生率降至最低(見[用法用量]和[不良反應]部分)。 在輔助生育技術中,排卵前抽吸所有的卵泡可能減少過度刺激的發生。 如果懷孕,OHSS可能嚴重并且持續時間更長。OHSS通常在激素治療停止后發生病于7~10天達到極限,可在月經開始后自行痊愈。 如果發生嚴重的OHSS,應停止用促性腺激素治療,病人應住院并開始給予針對OHSS的適當治療。 多囊卵巢患者OHSS的發生率更高。 多胎妊娠 多胎妊娠可使母體和圍產期不良反應增加。 使用本品促排卵的患者多胎妊娠的發生率高于自然妊娠,大多數為雙胎,為了最大限度地降低多胎妊娠發生率,建議嚴密監測卵巢反應。 對于正在進行輔助生育技術的患者,多胎妊娠的發生主要與植入胚胎的數量、質量以及患者的年齡有關。 開始治療前必須告知患者多胎生育的危險。 妊娠失敗 進行促排卵或輔助生育技術患者妊娠流產的發生率較正常人群高。 異位妊娠 既往有輸卵管病史的婦女,無論自然受孕還是通過輔助生育技術受孕可能發生異位妊娠。曾有報道,通過IVF異位妊娠的發生率為2%~5%,普通人群為1%~1.5%. 生殖系統腫瘤 在用多種藥物進行不孕癥治療的婦女中,已發生卵巢或生殖系統良性或惡性腫瘤的報道。尚未確定用促腺性激素治療是否會增加不孕婦女發生這些腫瘤的幾率。 先天畸形 ART后出現先天畸形的幾率可能比自然受孕稍高。認為這是由親代特征(如母親年齡、精子特征)和多胎妊娠造成的。 血栓栓塞 最近活已經患有血栓栓塞性疾病的女性,或存在血栓栓塞危險因素(如個人史或家族史)的女性,應用促性腺激素治療可能使該風險增加。因此對于這些患者應權衡促性腺激素治療的利弊。但需注意的是,妊娠本身也會增加血栓栓塞發生的風險。
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【果納芬孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期用藥 本品不用于妊娠婦女。有限的數據(少于300例妊娠患者)提示促卵泡素α致畸或引起胎兒/新生兒毒性的可能性不大。臨床上與促性腺激素一起使用時,尚無卵巢過度刺激得到控制后出現致畸的報道。如果妊娠期用藥,臨床數據不足已排除重組hFSH的致畸作用。但至今為止,尚未有特殊的致畸作用報道。動物實驗中未見致畸作用。 哺乳期用藥 本品不用于哺乳期用藥。哺乳期間,催乳素的分泌使卵巢刺激的預后很差。
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【果納芬兒童用藥】 | 不適用。沒有本品在兒童人群中有關的使用。
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【果納芬老年患者用藥】 | 不適用。沒有本品在老年人群中有關的使用。
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【果納芬肝腎功能不全患者用藥】 | 本品用于肝、腎功能不全患者的安全性,有效性和藥代動力學尚未建立。因此不推薦這些患者使用。
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【果納芬藥物相互作用】 | 在本品治療期間尚未見有臨床意義的藥物不良相互作用。 同時使用本品和其它促排卵藥物(如絨毛膜促性腺激素,枸緣酸克羅米酚)可能會提高卵泡的反應,而同時使用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑或拮抗劑誘導垂體脫敏時,可能需要增加本品的劑量以促使卵巢充分反映。 除了LH,本品不得與其它藥物混合在一起使用。研究顯示,本品與LH混合注射并未顯著改變藥物中活性成分成分的活性、穩定性、藥代動力學和藥效學特征。 對駕駛和操作機器力的影響 尚未進行本品對駕駛和操作機器能力影響的研究。 本品過量的影響尚不清楚,但推測可能出現卵巢過度刺激綜合癥(見[注意事項])。
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【果納芬臨床試驗】 | 對于女性,胃腸外使用促卵泡激素的最主要作用是產生成熟格拉夫卵泡。 臨床試驗中,在中心試驗室測得的內源性LH血清水平<1.2IU/L的患者被定義為FSH和LH嚴重缺乏患者。但是,不同實驗室LH測定的操作不同,應將這些因素考慮在內。 在比較重組人促卵泡素α(r-hFSH)和尿原性性促卵泡素(u-FSH)在輔助生育技術(見下表)及誘導排卵中的應用在臨床試驗中,本品比u-FSH觸發卵泡成熟所需的總劑量更低,治療時間更短,因此本品藥效更強。 在輔助生育技術中,本品使用劑量比u-FSH低,治療時間短,并可使更多卵母細胞發育。 研究GF8407(比較本品與u-FSH在輔助生育技術中藥效及安全性的隨機平行研究) 本品(n=130) u-FSH(n=116) 卵母細胞反應數目 11.0±5.9 8.8±4.8 FSH刺激所需天數 11.7±1.9 14.5±3.3 所需FSH總劑量(所用安培總數(75IUFSH/安瓿)) 27.6±10.2 40.7±13.6 所需增加劑量(%) 56.2 85.3 兩組間上述所有指標都具有統計學顯著性差異(p<0.05)。
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【果納芬藥理作用】 | 本品是用于中國倉鼠卵巢細胞(CHO)經基因工程生產的促卵泡激素。對于女性,腸胃外使用本品是我最主要作用是產生成熟的格拉夫卵泡。 毒理作用 單次和多次給藥的毒性和遺傳毒性的常規研究數據顯示,除本品說明書中的其他部分已提到的安全性內容外,本品不會對人類產生其他風險。 在廣泛的急性和慢性毒理研究(13周和52周),致突變和動物研究(狗、大鼠、猴)中均未觀察到顯著改變、對促卵泡激素α損害生育能力已有報道,長期給予大鼠藥理學劑量的促卵泡激素α(≥40IU/kg/天)會降低大鼠的生育能力。給予高劑量(≥51IU/kg/天)促卵泡激素α會導致成活胚胎數量減少,但是沒有致畸作用,也不會導致難產,這與尿原性hMG相似。由于本品不用于孕婦,所以這些數據幾無臨床相關性。 靜脈給藥時。促卵泡激素α分布于細胞外液。初始半衰期約為2小時,自體內清除的終末半衰期約為1天。穩態時分布容積和總清除率分別為10L/小時和0.6L/小時。本品劑量的1/8經尿液排出體外。 皮下給藥后,絕對生物利用度約為70%,多次給藥后,本品在3~4天內蓄積3倍達到穩態。對于內源性促性腺激素分受抑制的婦女,即使體內未檢測出LH水平,本品仍能有效的刺激卵泡發育和類固醇的生成。
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【果納芬貯藏】 | 于原包裝內,避光存放于2~8℃(冰箱冷藏),不得冷凍。 首次開啟后,本品在有效期間內客存于25℃或25℃以下最多放置28天,不用應予丟棄。 在未開啟狀態下并且在保質期間,本品可以從冰箱內取出25℃及以下做多放置3個月(如期間未重新放回冰箱),如在此3個月內未使用,應予丟棄。
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【果納芬包裝】 | 1支/盒(預充式注射筆)
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【果納芬執行標準】 | 進口藥品注冊標準:JS20050082
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【果納芬進口藥品注冊證號】 | S20160040
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【果納芬生產企業】 | 企業名稱:Merck Serono S.p.A. 生產地址:Via Delle Magnolie 15, Zona Industriale di Modugno, 70026 Modugno (BA) Italy |