本品應在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導下使用 （1）推薦劑量及服用方法： 鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為一個療程，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應，用藥期間如出現(xiàn)漏服。確認距下次用藥時間短于12小時，則不再補服。 2）劑量調整 本品使用過程中應密切監(jiān)測不良反應，并根據(jù)不良反應情況進行調整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應可通過對癥治療，暫停用藥和／或調整劑量等方式處理，根據(jù)不良反應程度，建議在醫(yī)師指導下調整劑量：①第一次調整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周：②第二次調整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥藥1周（關于劑量量調整方法請參考表1～表2及[注意事項]），如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。 發(fā)生非出血的不良反應時，首先應參照表1的總原則進行劑量調整，當發(fā)生出血的不良反應時則參照表2進行劑量調整。 表1 根據(jù)不良反應級別的劑量調整總原則 表2 發(fā)生出血不良反應的劑量調整原則 肝腎功能不全患者的用藥 目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關數(shù)據(jù)。臨床研究顯示長期服用本品的患者可出現(xiàn)肝損傷和蛋白尿，輕中度肝腎功能不全患者須在醫(yī)師指導下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。 CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑和誘導劑 CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑（如環(huán)丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑（如奧美拉唑或利福平）可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用（見[藥物相互作用]）。

安羅替尼重要不良反應基于使用安羅替尼的1 788例晚期腫瘤患者的安全性特征，現(xiàn)重點列出以下特定的不良反應信息。 出血 出血是安羅替尼最重要的不良反應，各項研究共報告了138例咯血(7.7％) ，其中12例(1.0％) 為3/4級咯血，3例(0.2％) 因大咯血導致死亡。其它出血事件包括:鼻衄75例(4.2％) ，其中3/4級2例 (0.1％) ;齒齦出血52例(2.9％) ，其中3/4級1例 (0.1％) ;喉部出血11例(0.7％)，上消化道出血15例 (0.8％) ，其中3/4級6例(0.3％)， 2例(0.1％)死亡;下消化道出血33例(1.9％) ， 其中3/4級4例(0.2％) ,1例(0.1％)死亡;肺出血4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡;腦出血6例(0.3％)，其中3/4級4例(0.2％) ，1例(0.1％) 死亡。指/趾甲下淤血.變色30例(1.7％)，陰道出血11例(0.6％) ，均為1/2級。 高血壓 高血壓是安羅替尼最常見的不良反應，各項研究共報告發(fā)生1005例(56.2％) 高血壓，其中3/4級245例(13.7％) 。高血壓在服藥后2周內出現(xiàn)，為持續(xù)性不隨連二停一給藥波動。 心肌缺血 各項研究共報告 發(fā)生29例(1.6％) 心肌缺血，其中1級27例，2級2例。包括復發(fā)性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等(不包括心肌缺血的心電圖)。 蛋白尿 各項研究共報告 發(fā)生蛋白尿624例(34.9％) ，其中3/4級42例(2.4％) 。手足綜合征各項研究共報告發(fā)生手足綜合征743例(41,6％) ，其中3/4級67例(3.8％) ;手足綜合征多在給藥2周內出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現(xiàn)，常伴有疼痛。 胃腸道反應 各項研究共報告發(fā)生腹瀉613例(34.3％) ，其中3/4級30例(1.7％) ;腹痛482例(27.0％) ，其中3/4級22例(1.2％) ;惡心234例(13.1％) ，其中3/4級2例(0.1％) ;嘔吐245例(13.7％) ,其中3/4級7例(0.4％) ;腹脹107例(6.0％) ，其中3/4級3例(0.2％) ;口腔潰瘍65例(3.6％) ，其中3/4級2例(0.1％) ;口腔疼痛32例(1.8％) ，均為1/2級。 甲狀腺功能異常 各項研究共報告發(fā)生甲狀腺功能減退癥381例(21.3％) ，其中3/4級4例(0.2％) ，1 3例(0.73％) 因為甲狀腺功能減退癥而暫停/停止安羅替尼治療;甲狀腺功能亢進癥39例(2.2％) ，均為1/2級，未發(fā)生因甲狀腺功能亢進癥而暫停/停止安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高541例(30.3％) ，其中3/4級4例(0.2％) 。 高脂血癥 各項研究共報告高甘油三酯血癥642例(35.9％) ，其中3/4級73例(4.1％) ;高膽固醇血癥503例(28.1％) ，其中3/4級9例(0.5％) ;低密度脂蛋白升高249例(13.9％) ，其中3/4級10例(0.6％)。 上市后不良反應報告安羅替尼批準后的臨床使用過程中，除上文提及的不良反應報告外，還各報告1例急性胰腺炎和心臟毒性。由于這些反應尚不確定人群的大小，尚不能準確估計其發(fā)生率并確定與藥物間的明確因果關系。

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導下服用。 出血 VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風險。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報告，包括嚴重出血和死亡事件(參見[不良反應])。 在治療期間應對患者的出血相關體征和癥狀進行監(jiān)測。具有出血風險、凝血功能異常的患者應慎用本品，服用本品期間應嚴密監(jiān)測血小板、凝血酶原時間。 對于出現(xiàn)2級出血事件的患者應暫停安羅替尼治療，如兩周內恢復，至<2級，則下調一個劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應永久停藥。一旦出現(xiàn)3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見[用法用量] )。 因臨床試驗排除了存在出血體質跡象或病史、用藥前4周內出現(xiàn)≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折、因此具有以上風險的患者應在醫(yī)師指導下使用。 高血壓 接受安羅替尼治療的患者有高血壓報告(參見[不良反應] )，多在服藥后2周內出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動。 開始用藥的前6周應每天監(jiān)測血壓。后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2~3次，發(fā)現(xiàn)高血壓或頭痛、頭暈癥狀應積極與醫(yī)生溝通并在醫(yī)師指導下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調整。 當發(fā)生3/4級高血壓( 收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg),應暫停用藥;如恢復用藥后再次出現(xiàn)3/4級高血壓，應下調一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如3/4級高血壓持續(xù)，建議停藥。 出現(xiàn)高血壓危象的患者應立即停用本品并去心內科就診。 氣胸 接受安羅替尼治療的患者有氣胸報告(參見[不良反應] )腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風險，接受安羅替尼治療后出現(xiàn)突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫(yī)。確認氣胸的患者應于醫(yī)院行閉式引流術或其它醫(yī)學干預。 腹瀉 接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報告(參見[不良反應] )。 用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達治療。嚴重時也可考慮預防性抗.生素治療并加用生長抑素。 對發(fā)生嚴重或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因( 腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。 牙齦口腔腫痛 接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報告(參見[不良反應] )。 針對牙齦口腔腫痛，應保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應的涂劑對癥處理，促進愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個性化膳食,避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。 發(fā)生牙齦口腔腫痛時，可采取包括暫停用藥、下調一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。 手足綜合征 接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報告(參見[不良反應] )。多在給藥2周內出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現(xiàn)，常伴有疼痛。 2級手足綜合征患者應采取對癥治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦;局部使用含尿素和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑;發(fā)生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚專科醫(yī)師指導下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應下調一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如不良反應仍持續(xù)，應停藥。 QT間期延長 接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報告(參見[不良反應] )。QTc間期延長可能導致室性快速性心律失常( 如尖端扭轉型室性心動過速)或猝死風險增加，治療期間應每6~8周常規(guī)監(jiān)測心電圖。患有先天性長QT間期綜合征的患者應避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延KQTc間期的藥物的患者應定期(每3-6周)進行心電圖和血電解質的監(jiān)測。連續(xù)兩次獨立心電圖檢測QTc間期>500ms的患者應暫停用藥，直至QTc間期< 480ms或降至基線水平(當基線QTc間期>480ms)，應下調一個劑量用藥。 對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應永久停用本品:尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀或體征，并及時去心內科就診。 蛋白尿 接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報告(參見[不良反應] )。基礎腎功能不全患者應在醫(yī)師指導下慎用安羅替尼并密切監(jiān)測。建議患者每6-8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥ 者, 須進行24小時尿蛋白測定，根據(jù)不良反應級別采取包括暫停用藥、劑量調整和永久停藥等處理措施(參見[用法用量]表1)。 高脂血癥 接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報告(參見[不良反應] )。 高脂血癥的患者建議調整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L) ， 或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5x正常值.上限)，應使用羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。 癲癇發(fā)作 接受安羅替尼治療的患者有癲癇發(fā)作的報告(參見[不良反應] )。尚不確定本品是否可導致癲癇或增加癲癇風險，既往有癲癇病史的患者應慎用。 可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS) 可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。 RPL S是一種神經(jīng)障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經(jīng)功能障礙。可能伴隨輕度至重度高血壓。已確認的RPL S最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發(fā)生,在實際使用過程中，應密切監(jiān)測相關的癥狀和體征，一旦發(fā)生RPL S的患者應永久停藥。 傷口愈合延緩在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道 出現(xiàn)傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發(fā)現(xiàn)過愈合不良的報告(參見[不良反應] )。 建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應根據(jù)接受重大外科手術后患者的康復程度，由臨床醫(yī)師判斷是否重新開始給藥。

本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。 CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑及抑制劑對安羅替尼的影響安羅替尼主要由CYP1 A2和CYP3A4/5代謝。 CYP3A4/5誘導劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)， 和CYP1A2誘導劑(孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。 CYP3A4/5強抑制劑( 酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)， 和CYP1A2強抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。 建議避免與CYP1 A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用。 安羅替尼對其他藥物的影響 安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強度的抑制作用(ICso在1~10μM范圍內) ，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導作用。應避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時應用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法林等。

局部晚期/轉移性非小細胞肺癌 在兩項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉移性非小細胞肺癌的有效性。 ALTER0303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入了437例經(jīng)過至少兩種系統(tǒng)化療后失敗( EGFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應的靶向藥物治療后進展)的晚期/轉移性非小細胞肺癌患者。主要研究終點為總生存期(OS)，次要終點包括無進展生存期(PFS) 和客觀緩解率(ORR)。患者按2:1隨機分為兩組:試驗組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294) ;對照組給予安慰劑(n=143) 。 437例受試者中，55.6％為60歲以下; 65.2％為男性; 20.1％為ECOG評分0分，79.3％為1分: 5.0％為IIB期， 94.5％為IV期; 76.9％為腺癌，19.7％為鱗癌或腺鱗癌，3.4％為其它亞型; 31 .6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽性，96.4％的基因突變陽性患者接受了相應靶向治療; 52.9％接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療; 41 .9％既往接受過放療。兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學類型、基因突變狀態(tài)、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時間為6個周期，安慰劑組中位治療時間為2個周期。 研究在發(fā)生了292例生存事件(66.8％) 時對主要終點進行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.5月(95％CI為8.1~10.5) ，安慰劑組為6.4月(95％CI為4.9~8.0) ，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風險比(HR) 為0.70, 95％CI為0.55~0.89，p= 0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風險。接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.5％，安慰劑組為27.8％。主要有效性數(shù)據(jù)見表5。 表5 ALTER0303的主要有效性結果(FAS) 基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析 在ALTER0303研究中，31.6％ (138/437) 的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性(21例)和陰性或狀態(tài)不明亞組(96例)也觀察到了一致獲益趨勢， 表6列出了ALTER0303試驗EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù)在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進展的患者，檢測T790M耐藥突變,針對T790M陽性患者的獲益尚需進一步研究證實 。安羅替尼針對該人群的研究正在進行中。 晚期軟組織肉瘤 在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼膠囊治療轉移性軟組織肉瘤的有效性。 ALTER0203研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的確證性臨床試驗，納入233例具有可測量病灶、既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復發(fā)( 腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤除外)的轉移性軟組織肉瘤患者。本項研究納入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤共8個亞型，其中1 58例患者，服用安羅替尼12mg，連用二周停藥一-周治療 ，對照組75例。鹽酸安羅替尼組有效性結果見表7、表8和圖2。 小細胞肺癌 在一項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療小細胞肺癌的有效性。. ALTER1202是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入11 9例具有可測量病灶、既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發(fā)的小細胞肺癌患者，其中安羅替尼組81例。 11 9例患者中，ECOG評分0分占5.9％，85.7％ 1分， 8.4％ 2分;10.9％為局限期，89.1％為廣泛期。其中25.2％的患者基線伴腦轉移；76.5％患者既往接受了2種系統(tǒng)化療方案治療，23.5％接受超過2種，71.4％既往接受過放療。兩組患者的基線均衡可比。安羅替尼組中位治療時間4,6個周期，安慰劑組1.6個周期。 截止201 8年6月30日，安羅替尼組中位無進展生存期4.1月(95％Cl: 2.8-4.2)，安慰劑組0.7月(95％ Cl: 0.7-0.8) ，腫瘤復發(fā)風險：(HR)降低80.8％，差異有顯著統(tǒng)計學意義(HR=0.192， 95％ CI;0.117-0.315，p< 0.0001)。 安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為7.3月( 95％CI:6.5-10.5) 和4.9月 (95％CI:2.6-6.7) ，死亡風險(HR)降低47.2％，差異有統(tǒng)計學意義(HR = 0.528, 95％ CI為0.304-0,918, p .=0.0210)。主要有效性結果見表9、圖3。 安羅替尼在廣泛期小細胞肺癌中的確證性試驗正在進行中。 局部晚期/轉移性甲狀腺髓樣癌 在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉移性甲狀腺髓樣癌的有效性。 ALTER01031是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的關鍵臨床試驗，納入91例具有可測量病灶、無法手術的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者，其中安羅替尼組62例。 截止2018年9月30日，安羅替尼組中位無進展生存期20.7月( 95％CI: 14.03-34.63) ，安慰劑組1 1.1月(95％CI:5.82-14.32)，腫瘤復發(fā)風險(HR) 降低47％，差異有顯著統(tǒng)計學意義(HR=0.53，95％CI; 0.30-0.95， p=0.0289)。 本試驗允許交叉，截止統(tǒng)計日期，兩組的中位總生存期均未獲得。主要有效性結果見表10、圖4。

藥理作用 安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶( RTK)抑制劑。激酶抑制試驗結果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1 (ICs為26.9nM) 、VEGFR2 (ICso為0.2nM) 、VEGFR3 (ICso為0.7nM) 、c-Kit (ICso為14,8nM)、PDGFRβ (ICso為115nM) 的激酶活性。 體外試驗結果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細胞株(786-0、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，ICso在3.0~12.5μM之間; 在HUVECs 細胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化，在Mo7e細胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化,在U87MG細胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化;可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成;可抑制大鼠動脈環(huán)微血管樣結構的形成。 毒理研究 一般毒理: SD大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，停藥恢復6周，未見不良反應劑量(NOAEL) 為0.8mg/kg， 按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.65倍;在3.0 mg/kg 出現(xiàn)明顯毒性反應，毒性靶器官為牙齒和腎臟。Beagle犬連續(xù)39周經(jīng)口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復6周，NOAEL <0.02mg/kg,按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.05倍，主要毒性反應為小動脈/微動脈動脈炎及其繼發(fā)性改變。 遺傳毒性:安羅替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL)染色體畸變試驗以及小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性:生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.25、1.0、 4.0mgkg,雄鼠可見雙側附睪體積減小(1/24) 、輕微~輕度前列腺萎縮(10/24) 、 輕微~中度精囊腺萎縮(13/24) ;雌鼠可見黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率、受孕率、胎盤、子宮、卵巢重量或系數(shù)降低，子宮腺、妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數(shù)、著床前/后/總丟失率升高，活胎數(shù)降低。該試驗NOAEL為1mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍)。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個體發(fā)育小，畸胎個數(shù)及發(fā)生畸形胎的窩數(shù)明顯增加(179/200只， 22/22窩)，主要畸形表現(xiàn)為水腫、 短尾或無尾、卷尾;胎仔腦室擴大的發(fā)生率增加;胎仔尾椎、胸骨柄、劍突、掌骨和近端指(跖) 骨骨化點減少，胎仔第ll、IV胸骨、顱骨、腰椎和胸椎發(fā)育不全的發(fā)生率增加，肋骨畸形的發(fā)生率增加。該試驗NOAEL <0.3mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量1 2mg/人的0.25倍)。 妊娠兔經(jīng)口給予安羅替尼0,15、0.3、 0,9mg/kg，可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重量/系數(shù)降低，黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數(shù)降低，吸收胎數(shù)、丟失率升高，胎仔發(fā)育遲緩( 重量降低、骨骼骨化數(shù)/程度降低)，外觀、內臟及骨骼變異率或畸形率升高。該試驗NOAEL < 0.15mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量1 2mg/人的0.25倍)。 圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1 .8mg/kg,可見親代母鼠死亡，吸收胎數(shù)、死胎數(shù)、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量、妊娠率降低;子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg ( 按體表面積計算,約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30~50％。 致癌性:安羅替尼尚未進行致癌性研究。

吸收 12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達峰時間為9.3小時，體內消除較慢，平均消除半衰期為113小時。高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時服用時安羅替尼的體內總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。19名實體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達峰時間約為6~11h;平均消除半衰期為95~116h;在10~1 6mg劑量范圍內，安羅替尼的體內暴露水平與給藥劑量呈正相關，但線性關系不確定。未見明顯性別差異。1 5名實體瘤患者采用1 2mg劑量每天用藥1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為一個給藥周期進行給藥后，受試者體內原形藥物的血漿藥物濃度在連續(xù)給藥第14天后達到峰值。在第一個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到21.1~121ng/mL,停藥- -周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05~28.5 ng/mL;第二個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到22.1 ~101ng/mL。經(jīng)過2個周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。 分布 晚期腫瘤受試者單次空腹口服1 2mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061~3312L。用平衡透析法(體外)測得安羅替尼人血漿蛋白結合率為93％，在300~1 200ng/mL范圍內無濃度依賴。 代謝 安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經(jīng)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝;安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。 排泄 在一項14C標記的安羅替尼物質平衡的人體試驗中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(110天)后，檢測到安羅替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％，其中經(jīng)糞便的排泄量為服藥劑量的48.52％，經(jīng)尿液的排泄量為服藥劑量的1 3.52％。 特殊人群 尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進行藥代動力學研究。

本品應在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導下使用 （1）推薦劑量及服用方法： 鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為一個療程，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應，用藥期間如出現(xiàn)漏服。確認距下次用藥時間短于12小時，則不再補服。 2）劑量調整 本品使用過程中應密切監(jiān)測不良反應，并根據(jù)不良反應情況進行調整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應可通過對癥治療，暫停用藥和／或調整劑量等方式處理，根據(jù)不良反應程度，建議在醫(yī)師指導下調整劑量：①第一次調整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周：②第二次調整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥藥1周（關于劑量量調整方法請參考表1～表2及[注意事項]），如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。 發(fā)生非出血的不良反應時，首先應參照表1的總原則進行劑量調整，當發(fā)生出血的不良反應時則參照表2進行劑量調整。 表1 根據(jù)不良反應級別的劑量調整總原則 表2 發(fā)生出血不良反應的劑量調整原則 肝腎功能不全患者的用藥 目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關數(shù)據(jù)。臨床研究顯示長期服用本品的患者可出現(xiàn)肝損傷和蛋白尿，輕中度肝腎功能不全患者須在醫(yī)師指導下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。 CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑和誘導劑 CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑（如環(huán)丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑（如奧美拉唑或利福平）可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用（見[藥物相互作用]）。

安羅替尼重要不良反應基于使用安羅替尼的1 788例晚期腫瘤患者的安全性特征，現(xiàn)重點列出以下特定的不良反應信息。 出血 出血是安羅替尼最重要的不良反應，各項研究共報告了138例咯血(7.7％) ，其中12例(1.0％) 為3/4級咯血，3例(0.2％) 因大咯血導致死亡。其它出血事件包括:鼻衄75例(4.2％) ，其中3/4級2例 (0.1％) ;齒齦出血52例(2.9％) ，其中3/4級1例 (0.1％) ;喉部出血11例(0.7％)，上消化道出血15例 (0.8％) ，其中3/4級6例(0.3％)， 2例(0.1％)死亡;下消化道出血33例(1.9％) ， 其中3/4級4例(0.2％) ,1例(0.1％)死亡;肺出血4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡;腦出血6例(0.3％)，其中3/4級4例(0.2％) ，1例(0.1％) 死亡。指/趾甲下淤血.變色30例(1.7％)，陰道出血11例(0.6％) ，均為1/2級。 高血壓 高血壓是安羅替尼最常見的不良反應，各項研究共報告發(fā)生1005例(56.2％) 高血壓，其中3/4級245例(13.7％) 。高血壓在服藥后2周內出現(xiàn)，為持續(xù)性不隨連二停一給藥波動。 心肌缺血 各項研究共報告 發(fā)生29例(1.6％) 心肌缺血，其中1級27例，2級2例。包括復發(fā)性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等(不包括心肌缺血的心電圖)。 蛋白尿 各項研究共報告 發(fā)生蛋白尿624例(34.9％) ，其中3/4級42例(2.4％) 。手足綜合征各項研究共報告發(fā)生手足綜合征743例(41,6％) ，其中3/4級67例(3.8％) ;手足綜合征多在給藥2周內出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現(xiàn)，常伴有疼痛。 胃腸道反應 各項研究共報告發(fā)生腹瀉613例(34.3％) ，其中3/4級30例(1.7％) ;腹痛482例(27.0％) ，其中3/4級22例(1.2％) ;惡心234例(13.1％) ，其中3/4級2例(0.1％) ;嘔吐245例(13.7％) ,其中3/4級7例(0.4％) ;腹脹107例(6.0％) ，其中3/4級3例(0.2％) ;口腔潰瘍65例(3.6％) ，其中3/4級2例(0.1％) ;口腔疼痛32例(1.8％) ，均為1/2級。 甲狀腺功能異常 各項研究共報告發(fā)生甲狀腺功能減退癥381例(21.3％) ，其中3/4級4例(0.2％) ，1 3例(0.73％) 因為甲狀腺功能減退癥而暫停/停止安羅替尼治療;甲狀腺功能亢進癥39例(2.2％) ，均為1/2級，未發(fā)生因甲狀腺功能亢進癥而暫停/停止安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高541例(30.3％) ，其中3/4級4例(0.2％) 。 高脂血癥 各項研究共報告高甘油三酯血癥642例(35.9％) ，其中3/4級73例(4.1％) ;高膽固醇血癥503例(28.1％) ，其中3/4級9例(0.5％) ;低密度脂蛋白升高249例(13.9％) ，其中3/4級10例(0.6％)。 上市后不良反應報告安羅替尼批準后的臨床使用過程中，除上文提及的不良反應報告外，還各報告1例急性胰腺炎和心臟毒性。由于這些反應尚不確定人群的大小，尚不能準確估計其發(fā)生率并確定與藥物間的明確因果關系。

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導下服用。 出血 VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風險。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報告，包括嚴重出血和死亡事件(參見[不良反應])。 在治療期間應對患者的出血相關體征和癥狀進行監(jiān)測。具有出血風險、凝血功能異常的患者應慎用本品，服用本品期間應嚴密監(jiān)測血小板、凝血酶原時間。 對于出現(xiàn)2級出血事件的患者應暫停安羅替尼治療，如兩周內恢復，至<2級，則下調一個劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應永久停藥。一旦出現(xiàn)3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見[用法用量] )。 因臨床試驗排除了存在出血體質跡象或病史、用藥前4周內出現(xiàn)≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折、因此具有以上風險的患者應在醫(yī)師指導下使用。 高血壓 接受安羅替尼治療的患者有高血壓報告(參見[不良反應] )，多在服藥后2周內出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動。 開始用藥的前6周應每天監(jiān)測血壓。后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2~3次，發(fā)現(xiàn)高血壓或頭痛、頭暈癥狀應積極與醫(yī)生溝通并在醫(yī)師指導下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調整。 當發(fā)生3/4級高血壓( 收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg),應暫停用藥;如恢復用藥后再次出現(xiàn)3/4級高血壓，應下調一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如3/4級高血壓持續(xù)，建議停藥。 出現(xiàn)高血壓危象的患者應立即停用本品并去心內科就診。 氣胸 接受安羅替尼治療的患者有氣胸報告(參見[不良反應] )腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風險，接受安羅替尼治療后出現(xiàn)突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫(yī)。確認氣胸的患者應于醫(yī)院行閉式引流術或其它醫(yī)學干預。 腹瀉 接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報告(參見[不良反應] )。 用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達治療。嚴重時也可考慮預防性抗.生素治療并加用生長抑素。 對發(fā)生嚴重或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因( 腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。 牙齦口腔腫痛 接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報告(參見[不良反應] )。 針對牙齦口腔腫痛，應保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應的涂劑對癥處理，促進愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個性化膳食,避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。 發(fā)生牙齦口腔腫痛時，可采取包括暫停用藥、下調一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。 手足綜合征 接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報告(參見[不良反應] )。多在給藥2周內出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現(xiàn)，常伴有疼痛。 2級手足綜合征患者應采取對癥治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦;局部使用含尿素和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑;發(fā)生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚專科醫(yī)師指導下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應下調一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如不良反應仍持續(xù)，應停藥。 QT間期延長 接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報告(參見[不良反應] )。QTc間期延長可能導致室性快速性心律失常( 如尖端扭轉型室性心動過速)或猝死風險增加，治療期間應每6~8周常規(guī)監(jiān)測心電圖。患有先天性長QT間期綜合征的患者應避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延KQTc間期的藥物的患者應定期(每3-6周)進行心電圖和血電解質的監(jiān)測。連續(xù)兩次獨立心電圖檢測QTc間期>500ms的患者應暫停用藥，直至QTc間期< 480ms或降至基線水平(當基線QTc間期>480ms)，應下調一個劑量用藥。 對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應永久停用本品:尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀或體征，并及時去心內科就診。 蛋白尿 接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報告(參見[不良反應] )。基礎腎功能不全患者應在醫(yī)師指導下慎用安羅替尼并密切監(jiān)測。建議患者每6-8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥ 者, 須進行24小時尿蛋白測定，根據(jù)不良反應級別采取包括暫停用藥、劑量調整和永久停藥等處理措施(參見[用法用量]表1)。 高脂血癥 接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報告(參見[不良反應] )。 高脂血癥的患者建議調整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L) ， 或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5x正常值.上限)，應使用羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。 癲癇發(fā)作 接受安羅替尼治療的患者有癲癇發(fā)作的報告(參見[不良反應] )。尚不確定本品是否可導致癲癇或增加癲癇風險，既往有癲癇病史的患者應慎用。 可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS) 可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。 RPL S是一種神經(jīng)障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經(jīng)功能障礙。可能伴隨輕度至重度高血壓。已確認的RPL S最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發(fā)生,在實際使用過程中，應密切監(jiān)測相關的癥狀和體征，一旦發(fā)生RPL S的患者應永久停藥。 傷口愈合延緩在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道 出現(xiàn)傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發(fā)現(xiàn)過愈合不良的報告(參見[不良反應] )。 建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應根據(jù)接受重大外科手術后患者的康復程度，由臨床醫(yī)師判斷是否重新開始給藥。

本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。 CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑及抑制劑對安羅替尼的影響安羅替尼主要由CYP1 A2和CYP3A4/5代謝。 CYP3A4/5誘導劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)， 和CYP1A2誘導劑(孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。 CYP3A4/5強抑制劑( 酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)， 和CYP1A2強抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。 建議避免與CYP1 A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用。 安羅替尼對其他藥物的影響 安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強度的抑制作用(ICso在1~10μM范圍內) ，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導作用。應避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時應用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法林等。

局部晚期/轉移性非小細胞肺癌 在兩項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉移性非小細胞肺癌的有效性。 ALTER0303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入了437例經(jīng)過至少兩種系統(tǒng)化療后失敗( EGFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應的靶向藥物治療后進展)的晚期/轉移性非小細胞肺癌患者。主要研究終點為總生存期(OS)，次要終點包括無進展生存期(PFS) 和客觀緩解率(ORR)。患者按2:1隨機分為兩組:試驗組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294) ;對照組給予安慰劑(n=143) 。 437例受試者中，55.6％為60歲以下; 65.2％為男性; 20.1％為ECOG評分0分，79.3％為1分: 5.0％為IIB期， 94.5％為IV期; 76.9％為腺癌，19.7％為鱗癌或腺鱗癌，3.4％為其它亞型; 31 .6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽性，96.4％的基因突變陽性患者接受了相應靶向治療; 52.9％接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療; 41 .9％既往接受過放療。兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學類型、基因突變狀態(tài)、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時間為6個周期，安慰劑組中位治療時間為2個周期。 研究在發(fā)生了292例生存事件(66.8％) 時對主要終點進行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.5月(95％CI為8.1~10.5) ，安慰劑組為6.4月(95％CI為4.9~8.0) ，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風險比(HR) 為0.70, 95％CI為0.55~0.89，p= 0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風險。接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.5％，安慰劑組為27.8％。主要有效性數(shù)據(jù)見表5。 表5 ALTER0303的主要有效性結果(FAS) 基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析 在ALTER0303研究中，31.6％ (138/437) 的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性(21例)和陰性或狀態(tài)不明亞組(96例)也觀察到了一致獲益趨勢， 表6列出了ALTER0303試驗EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù)在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進展的患者，檢測T790M耐藥突變,針對T790M陽性患者的獲益尚需進一步研究證實 。安羅替尼針對該人群的研究正在進行中。 晚期軟組織肉瘤 在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼膠囊治療轉移性軟組織肉瘤的有效性。 ALTER0203研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的確證性臨床試驗，納入233例具有可測量病灶、既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復發(fā)( 腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤除外)的轉移性軟組織肉瘤患者。本項研究納入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤共8個亞型，其中1 58例患者，服用安羅替尼12mg，連用二周停藥一-周治療 ，對照組75例。鹽酸安羅替尼組有效性結果見表7、表8和圖2。 小細胞肺癌 在一項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療小細胞肺癌的有效性。. ALTER1202是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入11 9例具有可測量病灶、既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發(fā)的小細胞肺癌患者，其中安羅替尼組81例。 11 9例患者中，ECOG評分0分占5.9％，85.7％ 1分， 8.4％ 2分;10.9％為局限期，89.1％為廣泛期。其中25.2％的患者基線伴腦轉移；76.5％患者既往接受了2種系統(tǒng)化療方案治療，23.5％接受超過2種，71.4％既往接受過放療。兩組患者的基線均衡可比。安羅替尼組中位治療時間4,6個周期，安慰劑組1.6個周期。 截止201 8年6月30日，安羅替尼組中位無進展生存期4.1月(95％Cl: 2.8-4.2)，安慰劑組0.7月(95％ Cl: 0.7-0.8) ，腫瘤復發(fā)風險：(HR)降低80.8％，差異有顯著統(tǒng)計學意義(HR=0.192， 95％ CI;0.117-0.315，p< 0.0001)。 安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為7.3月( 95％CI:6.5-10.5) 和4.9月 (95％CI:2.6-6.7) ，死亡風險(HR)降低47.2％，差異有統(tǒng)計學意義(HR = 0.528, 95％ CI為0.304-0,918, p .=0.0210)。主要有效性結果見表9、圖3。 安羅替尼在廣泛期小細胞肺癌中的確證性試驗正在進行中。 局部晚期/轉移性甲狀腺髓樣癌 在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉移性甲狀腺髓樣癌的有效性。 ALTER01031是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的關鍵臨床試驗，納入91例具有可測量病灶、無法手術的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者，其中安羅替尼組62例。 截止2018年9月30日，安羅替尼組中位無進展生存期20.7月( 95％CI: 14.03-34.63) ，安慰劑組1 1.1月(95％CI:5.82-14.32)，腫瘤復發(fā)風險(HR) 降低47％，差異有顯著統(tǒng)計學意義(HR=0.53，95％CI; 0.30-0.95， p=0.0289)。 本試驗允許交叉，截止統(tǒng)計日期，兩組的中位總生存期均未獲得。主要有效性結果見表10、圖4。

藥理作用 安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶( RTK)抑制劑。激酶抑制試驗結果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1 (ICs為26.9nM) 、VEGFR2 (ICso為0.2nM) 、VEGFR3 (ICso為0.7nM) 、c-Kit (ICso為14,8nM)、PDGFRβ (ICso為115nM) 的激酶活性。 體外試驗結果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細胞株(786-0、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，ICso在3.0~12.5μM之間; 在HUVECs 細胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化，在Mo7e細胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化,在U87MG細胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化;可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成;可抑制大鼠動脈環(huán)微血管樣結構的形成。 毒理研究 一般毒理: SD大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，停藥恢復6周，未見不良反應劑量(NOAEL) 為0.8mg/kg， 按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.65倍;在3.0 mg/kg 出現(xiàn)明顯毒性反應，毒性靶器官為牙齒和腎臟。Beagle犬連續(xù)39周經(jīng)口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復6周，NOAEL <0.02mg/kg,按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.05倍，主要毒性反應為小動脈/微動脈動脈炎及其繼發(fā)性改變。 遺傳毒性:安羅替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL)染色體畸變試驗以及小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性:生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.25、1.0、 4.0mgkg,雄鼠可見雙側附睪體積減小(1/24) 、輕微~輕度前列腺萎縮(10/24) 、 輕微~中度精囊腺萎縮(13/24) ;雌鼠可見黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率、受孕率、胎盤、子宮、卵巢重量或系數(shù)降低，子宮腺、妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數(shù)、著床前/后/總丟失率升高，活胎數(shù)降低。該試驗NOAEL為1mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍)。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個體發(fā)育小，畸胎個數(shù)及發(fā)生畸形胎的窩數(shù)明顯增加(179/200只， 22/22窩)，主要畸形表現(xiàn)為水腫、 短尾或無尾、卷尾;胎仔腦室擴大的發(fā)生率增加;胎仔尾椎、胸骨柄、劍突、掌骨和近端指(跖) 骨骨化點減少，胎仔第ll、IV胸骨、顱骨、腰椎和胸椎發(fā)育不全的發(fā)生率增加，肋骨畸形的發(fā)生率增加。該試驗NOAEL <0.3mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量1 2mg/人的0.25倍)。 妊娠兔經(jīng)口給予安羅替尼0,15、0.3、 0,9mg/kg，可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重量/系數(shù)降低，黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數(shù)降低，吸收胎數(shù)、丟失率升高，胎仔發(fā)育遲緩( 重量降低、骨骼骨化數(shù)/程度降低)，外觀、內臟及骨骼變異率或畸形率升高。該試驗NOAEL < 0.15mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量1 2mg/人的0.25倍)。 圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1 .8mg/kg,可見親代母鼠死亡，吸收胎數(shù)、死胎數(shù)、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量、妊娠率降低;子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg ( 按體表面積計算,約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30~50％。 致癌性:安羅替尼尚未進行致癌性研究。

吸收 12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達峰時間為9.3小時，體內消除較慢，平均消除半衰期為113小時。高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時服用時安羅替尼的體內總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。19名實體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達峰時間約為6~11h;平均消除半衰期為95~116h;在10~1 6mg劑量范圍內，安羅替尼的體內暴露水平與給藥劑量呈正相關，但線性關系不確定。未見明顯性別差異。1 5名實體瘤患者采用1 2mg劑量每天用藥1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為一個給藥周期進行給藥后，受試者體內原形藥物的血漿藥物濃度在連續(xù)給藥第14天后達到峰值。在第一個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到21.1~121ng/mL,停藥- -周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05~28.5 ng/mL;第二個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到22.1 ~101ng/mL。經(jīng)過2個周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。 分布 晚期腫瘤受試者單次空腹口服1 2mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061~3312L。用平衡透析法(體外)測得安羅替尼人血漿蛋白結合率為93％，在300~1 200ng/mL范圍內無濃度依賴。 代謝 安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經(jīng)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝;安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。 排泄 在一項14C標記的安羅替尼物質平衡的人體試驗中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(110天)后，檢測到安羅替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％，其中經(jīng)糞便的排泄量為服藥劑量的48.52％，經(jīng)尿液的排泄量為服藥劑量的1 3.52％。 特殊人群 尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進行藥代動力學研究。