| 【必利勁警示語(yǔ)】 | 本品只能憑泌尿科或男科醫(yī)生購(gòu)買處方購(gòu)買。
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| 【必利勁藥品名稱】 | 通用名稱：鹽酸達(dá)泊西汀片
商品名稱：必利勁 Priligy
英文名稱：Dapoxetine Hydrochloride Tablet
漢語(yǔ)拼音：Yansuan Daboxiting Pian
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| 【必利勁成份】 | 主要成份：鹽酸達(dá)泊西汀。
化學(xué)名稱:( )-(S)-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]-苯甲胺鹽酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C21H23N0.HCL
分子量：341.88
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| 【必利勁性狀】 | 本品為灰色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
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| 【必利勁適應(yīng)癥】 | 本品適用于治療符合下列所有條件的18至64歲男性早泄（PE）患者：
-陰莖在插入陰道之前、過(guò)程當(dāng)中或者插入后不久，以及未獲性滿足之前僅僅由于極小的性刺激即發(fā)生持續(xù)的或反復(fù)的射精；和
-因早泄（PE）而導(dǎo)致的顯著性個(gè)人苦惱或人際交往障礙；和
-射精控制能力不佳。
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| 【必利勁規(guī)格】 | 30mg、60mg（按C21H23N0計(jì)）。
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| 【必利勁用法用量】 | 口服。藥片應(yīng)完整片吞下。建議患者至少用一滿杯水送服藥物。患者應(yīng)盡量避免暈厥或頭暈等前驅(qū)癥狀所引起的受傷。
1.成年男性(18至64歲)
對(duì)于所有患者推薦的首次劑量為30mg，需要在性生活之前約1至3小時(shí)服用。如果服用30mg后效果不夠滿意且副作用尚在可接受范圍以內(nèi)，可以將用藥劑量增加至最大推薦劑量的60mg。推薦的最大用藥劑量使用頻率為每24小時(shí)一次。
本品可以在餐前或餐后服用(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分)。
如果醫(yī)生選用本品治療早泄，應(yīng)當(dāng)在使用該藥品治療后首個(gè)4周評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)與患者報(bào)告的受益，或者在使用6次治療劑量以后評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)-利益平衡并決定是否繼續(xù)使用本品治療。
2.老年人(65歲及以上)
尚未評(píng)估本品在65歲及以上患者人群中使用的安全性和療效，其主要原因?yàn)橛嘘P(guān)本產(chǎn)品在該人群中使用的數(shù)據(jù)極為有限(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分)。
3.兒童及青少年
本品不用于18歲以下人群。
4.腎臟損傷患者
輕度或中度腎臟損傷患者服用本品時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但是應(yīng)謹(jǐn)慎服用。不推薦本品用于重度腎臟損傷患者(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分)。
5.肝損傷患者
輕度肝損傷患者服用本品時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整；本品禁止用于中度和重度肝損傷（Child-pugh C級(jí)）患者（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分）。
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| 【必利勁不良反應(yīng)】 | 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
在6081例患者有早泄且參加了五項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)的受試者中評(píng)價(jià)了本品的安全性，在這些評(píng)價(jià)的受試者中，有4222例接受了本品治療，其中1615例按需接受了本品30mg治療，2607例接收了本品60 mg治療，或者按需給藥，或者每天一次給藥。
在臨床試驗(yàn)中已有暈厥（以意識(shí)喪失為特點(diǎn)）的報(bào)告，該事件被認(rèn)為與藥品相關(guān)。大部分病例發(fā)生在給藥后3小時(shí)之內(nèi)，首次給藥后或伴隨在診所中進(jìn)行的與研究相關(guān)的操作中，（列如抽血、直立動(dòng)作以及測(cè)量血壓），在暈厥之前常常會(huì)出現(xiàn)前驅(qū)癥狀。
臨床試驗(yàn)中已有直立性低血壓的報(bào)告
臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的(≥5％)藥物不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、惡心、腹瀉、失眠和疲勞。最常見(jiàn)的導(dǎo)致停藥的事件包括惡心（本品治療組受試者中為2.2％）和眩暈（本品治療組受試者中為1.2％）。
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| 【必利勁禁忌】 | 本品禁止用于已知對(duì)鹽酸達(dá)泊西汀或任何輔料過(guò)敏的患者。
本品禁止用于心臟有明顯病理狀況的患者[例如心力衰竭 (NYHA II-IV級(jí))，沒(méi)有用永久性起搏器治療的傳導(dǎo)異常(2級(jí)或3級(jí)的房室阻滯或病竇綜合征)，明顯的心肌缺血和瓣膜疾病]
本品既不能與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)共同使用，也不能在單胺氧化酶抑制劑治療停止后14天內(nèi)使用。同樣，在停用本品后7天內(nèi)也不能使用單胺氧化酶抑制劑(參見(jiàn)藥物相互作用部分)。
本品既不能與硫利達(dá)嗪共同使用，也不能在硫利達(dá)嗪治療停止后14天之內(nèi)使用。同樣，在停用本品后7天內(nèi)也不能服用硫利達(dá)嗪(參見(jiàn)藥物相互作用部分)。
本品禁用于同時(shí)服用酮康唑、伊曲康唑、利托納韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等強(qiáng)細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑的患者。
本品禁止用于中度和重度肝損傷患者。
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| 【必利勁注意事項(xiàng)】 | 一般注意事項(xiàng)
本品僅用于患有早泄的男性患者。本品在未患有早泄的男性中的安全性尚不明確，同時(shí)，尚無(wú)有關(guān)本品在該人群中延遲射精作用的數(shù)據(jù)。 建議患者不應(yīng)將本品與“娛樂(lè)藥”同時(shí)服用，原因是作用不詳且有可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件。
建議患者不要在服用本品時(shí)同時(shí)服用具有興奮作用的精神管制藥品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麥角酸二乙胺等具有5-羥色胺能活性的精神管制藥品，如果和本品同時(shí)服用的話可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括但不限于心律失常，高熱，5-羥色胺綜合征。服用本品時(shí)同時(shí)服用具有鎮(zhèn)靜作用的精神管制藥品，像麻醉品和苯二氮卓類，可能會(huì)加重嗜睡和頭暈。
酒精
本品同時(shí)聯(lián)用酒精可能會(huì)加重酒精相關(guān)的神經(jīng)識(shí)別作用，也可能加重神經(jīng)心血管不良反應(yīng)（如暈厥），因此也會(huì)增加意外傷害的風(fēng)險(xiǎn)；因此，建議患者在服用本品時(shí)要避免服用酒精。 暈厥
使用本品可能會(huì)引起暈厥或頭暈。
可能的前驅(qū)癥狀例如惡心、眩暈、頭昏目眩、心悸、無(wú)力、意識(shí)模糊及出汗一般發(fā)生在給藥后3小時(shí)內(nèi)，常常在暈厥之前出現(xiàn)。
如果患者發(fā)生了可能的前驅(qū)癥狀，應(yīng)當(dāng)立即躺下以使頭部低于身體的其他部位，或者坐下并將頭部放于雙膝之間直至癥狀消失，同時(shí)，應(yīng)當(dāng)警告患者避免處于那些一旦暈厥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）作用出現(xiàn)時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷的情況之下，包括駕駛或操作危險(xiǎn)的機(jī)器。
有心血管危險(xiǎn)因素的患者
有潛在的心血管疾病的受試者沒(méi)有參加Ⅲ期臨床試驗(yàn)。有潛在器質(zhì)性心血管疾病（例如有記錄的流出道梗阻、瓣膜性心臟病、頸動(dòng)脈狹窄和冠心病）的患者其發(fā)生由暈厥（心源性暈厥及其他原因的暈厥）導(dǎo)致的不良心血管反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。尚沒(méi)有充足的數(shù)據(jù)來(lái)證明，這種風(fēng)險(xiǎn)的增加是否能夠發(fā)展到患有基礎(chǔ)疾病的患者發(fā)生血管迷走神經(jīng)性暈厥的風(fēng)險(xiǎn)上。
直立性低血壓
臨床試驗(yàn)中已有直立性低血壓的報(bào)告。處方醫(yī)師應(yīng)當(dāng)事先告知患者，如果出現(xiàn)了可能的前驅(qū)癥狀（例如站起后不久出現(xiàn)頭昏目眩），應(yīng)當(dāng)立即躺下使頭部低于身體其他部位，或者坐下并將頭部置于雙膝之間直至癥狀消失。處方醫(yī)師還應(yīng)當(dāng)告知患者，長(zhǎng)時(shí)間躺下或坐下后不應(yīng)當(dāng)迅速站起。 此外，為正在服用具有血管擴(kuò)張作用的藥物（例如α-腎上腺素能受體拮抗劑、硝酸鹽類、5型磷酸二酯酶（PDE5抑制劑））的患者開(kāi)本品處方時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，原因是可能會(huì)降低立位耐力。
中度細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑
同時(shí)服用中度細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑，像紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山那韋、阿瑞吡坦、維拉帕米和地爾硫卓，本品服用劑量?jī)H限于30mg，并且建議慎用。
強(qiáng)細(xì)胞色素P450 2D6抑制劑
同時(shí)服用強(qiáng)細(xì)胞色素P450 2D6抑制劑或已知細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝患者要增加劑量至60mg時(shí)要謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@樣可能會(huì)導(dǎo)致暴露量增加，最終可能導(dǎo)致更高的劑量依賴性不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性。
自殺/自殺思維
在患有嚴(yán)重抑郁癥和其他精神疾病的兒童和青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，抗抑郁藥（包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）能夠增加自殺思維和自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)。
短期研究并未證實(shí)抗抑郁藥與安慰劑相比能夠增加24歲以上成年人出現(xiàn)自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)。在本品治療早泄的臨床試驗(yàn)中，未出現(xiàn)明確的急救處理的自殺行為。
躁狂
本品不得用于有躁狂/輕躁狂或雙相情感障礙病史的患者，同時(shí)，出現(xiàn)上述疾病癥狀的任何患者均應(yīng)停用本品。
癲癇
由于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可能會(huì)降低癲癇的閾值，出現(xiàn)癲癇發(fā)作的任何患者均應(yīng)停用本品，同時(shí)，患有不穩(wěn)定癲癇的患者應(yīng)避免使用本品。癲癇已被控制的患者應(yīng)當(dāng)接受嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。
在兒童和18歲以下青少年中的使用
本品不應(yīng)用于18歲以下人群。
合并抑郁及精神疾病
有抑郁癥狀和體征的男性，在服用本品之前要先進(jìn)行評(píng)估以排除沒(méi)有診斷出的抑郁性疾病。禁止同時(shí)伴隨服用抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。不推薦中斷抑郁和焦慮的治療去服用本品治療早泄。
本品不適用于精神紊亂，不得用于男性精神疾病（例如精神分裂癥）患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是無(wú)法排除抑郁相關(guān)癥狀的加重。這可能是潛在的精神疾病的結(jié)果，或者可能是藥物治療的結(jié)果。如果抑郁體征和癥狀加重，應(yīng)該停止服用本品。
出血
已有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療期間出現(xiàn)出血異常的報(bào)道。患者在服用本品時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，尤其是同時(shí)服用已知能夠影響血小板功能的藥物（例如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類，乙酰水楊酸，非甾體類抗炎藥[NSAID]，抗血小板藥）或抗凝藥（例如華法林）的患者，以及有出血或凝血障礙病史的患者。
腎臟損傷
不推薦本品用于嚴(yán)重腎臟損傷的患者，輕度或中度腎臟損傷的患者應(yīng)慎用本品。
停藥效應(yīng)
已報(bào)道，突然停止長(zhǎng)期的針對(duì)慢性抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療可導(dǎo)致下列癥狀：焦慮心境、易怒、興奮、眩暈、感覺(jué)異常（即感覺(jué)錯(cuò)亂，例如電休克知覺(jué)）、焦慮、意識(shí)模糊、頭痛、昏睡、情緒不穩(wěn)、失眠和輕躁狂。
眼部疾病
和其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，本品的使用和一些眼部反應(yīng)有關(guān)聯(lián)，例如瞳孔擴(kuò)大和眼部疼痛。眼內(nèi)壓升高或有閉角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用本品。
請(qǐng)置于兒童不易拿到處。
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| 【必利勁孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 婦女不適合使用本品。
妊娠
大鼠或家兔接受接受多至100 mg/kg(大鼠)或75 mg/kg（家兔）的本品沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致畸性，胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。基于目前來(lái)自臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中有限的觀察數(shù)據(jù)，沒(méi)有證據(jù)表明服用達(dá)泊西汀會(huì)對(duì)母體的妊娠造成影響。目前尚未對(duì)妊娠婦女進(jìn)行足夠數(shù)量且經(jīng)過(guò)良好控制的研究。
哺乳
尚不確切達(dá)泊西汀或其代謝產(chǎn)物是否能夠在人乳中分泌。
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| 【必利勁兒童用藥】 | 本品不應(yīng)用于18歲以下人群。
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| 【必利勁老年用藥】 | 尚未評(píng)估本品在65歲及以上患者人群中使用的安全性和療效，其主要原因?yàn)楸井a(chǎn)品在該人群中使用的數(shù)據(jù)極為有限。
對(duì)使用60mg鹽酸達(dá)泊西汀的單次給藥臨床藥理學(xué)研究的分析表明，健康老年男性與健康青年男性在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax，AUCinf，Tmax)上沒(méi)有顯著差異。
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| 【必利勁藥物相互作用】 | 與單胺氧化酶抑制劑之間出現(xiàn)相互作用的可能性
在同時(shí)服用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑加一種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的患者中，已有嚴(yán)重(有時(shí)致命)反應(yīng)的報(bào)告，這些反應(yīng)包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)性不穩(wěn)并伴有生命體征可能的快速波動(dòng)和精神狀態(tài)的改變，包括極度興奮并發(fā)展成譫妄和昏迷。 在最近停用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑并開(kāi)始使用一種單胺氧化酶抑制劑的患者中也報(bào)告了這些反應(yīng)。一些病例表現(xiàn)出類似于神經(jīng)肌肉阻滯劑惡性綜合癥的特點(diǎn)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑聯(lián)合用于動(dòng)物模型的試驗(yàn)顯示，這些藥品可能在升高血壓和誘發(fā)行為興奮方面具有協(xié)同作用。因此本品不能與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用。也不能在停用單胺氧化酶抑制劑14天內(nèi)使用。同樣的，在停用本品7天內(nèi)也不能使用單胺氧化酶抑制劑。（參見(jiàn)禁忌部分）
與硫利達(dá)嗪之間出現(xiàn)相互作用的可能性
硫利達(dá)嗪?jiǎn)斡每梢匝娱L(zhǎng)QTc間期，后者伴有嚴(yán)重的室性心律失常。一些能夠抑制細(xì)胞色素P450 2D6同工酶的藥品例如本品，能夠抑制硫利達(dá)嗪的代謝從而導(dǎo)致硫利達(dá)嗪濃度的升高，而這會(huì)增加對(duì)QTc間期的延長(zhǎng)作用。
本品不能與硫利噠嗪聯(lián)用，也不能在停用硫利達(dá)嗪14天內(nèi)使用。同樣的，在停用本品7天內(nèi)也不能使用硫利達(dá)嗪。（參見(jiàn)禁忌部分）
具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥
與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，本品與具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥(包括單胺氧化酶抑制劑、L-色氨酸、曲普坦、曲馬多、利奈唑胺、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鋰劑和貫葉連翹提取物(金絲桃))聯(lián)用可能會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺效應(yīng)的發(fā)生。本品不能與其他與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑或其他具有5-羥色胺相關(guān)效應(yīng)的藥品/草藥聯(lián)用。也不能在這些藥品/草藥停用后14天內(nèi)使用。同樣的，在停用本品7天內(nèi)也不能服用這些藥品/草藥。（參見(jiàn)禁忌部分）
中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥品
尚未在早泄患者中對(duì)本品與CNS活性藥品的聯(lián)用進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，因此如果需要將本品與此類藥品進(jìn)行伴隨使用，因謹(jǐn)慎對(duì)患者進(jìn)行治療。
聯(lián)用藥品對(duì)達(dá)泊西汀的影響
在人肝臟、腎臟和腸微粒體內(nèi)進(jìn)行的體外研究表明，達(dá)泊西汀主要通過(guò)細(xì)胞色素P450 2D6，細(xì)胞色素P450 3A4和含黃素單加氧酶1（FMO1)代謝，因此這些酶的抑制劑可能會(huì)降低達(dá)泊西汀的清除率。
強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 3A4 抑制劑
酮康唑（200mg,每天兩次，持續(xù)7天）能夠使達(dá)泊西汀（60mg單次給藥）的CMAX和AUCINF分別增加35％和99％。考慮到游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的作用，如果服用CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，活性部分（游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的總和）的最大血藥濃度可能會(huì)
升高大約25％，AUC可能會(huì)增加一倍，這樣的升高在某些患者中會(huì)很明顯，主要包括缺乏細(xì)胞色素CYP2D6功能酶即細(xì)胞色素CYP2D6 弱代謝者或合用細(xì)胞色素P2D6強(qiáng)抑制劑的患者。
因此，本品禁用于同時(shí)服用酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等患者。
中度細(xì)胞色素P450 3A4 抑制劑
同時(shí)服用中度細(xì)胞色素P450 3A4 抑制劑，像紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山納韋、阿瑞匹坦、維拉帕米和地爾硫卓，可能也會(huì)增加達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的暴露量，特別是細(xì)胞色素CYP2D6 弱代謝者。因此，與上述任何一種藥物聯(lián)用，本品服用的最大劑量限于30mg,并且建議慎用。
細(xì)胞色素P450 2D6強(qiáng)效抑制劑
氟西汀（60mg/天，持續(xù)7天）與達(dá)泊西汀（60mg單次給藥）聯(lián)用時(shí)，后者的Cmax和AUCinf分別增加50％和88％。考慮到游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的作用，如果服用細(xì)胞色素P450 2D6強(qiáng)抑制劑，活性部分（游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的總和）的最大血藥濃度可能會(huì)升高大約50％，AUC可能會(huì)增加一倍。 活性部分的最大血藥濃度和AUC的這種升高情況在細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝者中和預(yù)期的相近，并且可能會(huì)增加劑量依賴的不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重度。因此，對(duì)于服用細(xì)胞色素P450 2D6強(qiáng)效抑制劑和已知細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝患者，在增加劑量至60mg時(shí)應(yīng)慎重考慮。
5型磷酸二酯酶抑制劑
一項(xiàng)單次給藥的交叉研究評(píng)價(jià)了達(dá)泊西汀（60mg）與他達(dá)拉非（20mg）和西地那非（100mg）聯(lián)用時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)。他達(dá)拉非并不影響達(dá)泊西汀的藥代動(dòng)力學(xué)。西地那非可以輕度改變達(dá)泊西汀的藥代動(dòng)力學(xué)（AUCinf增加22％，Cmax增加4％），但這種作用不具有臨床意義。然而，由于可能會(huì)降低立位耐力，本品應(yīng)慎用于正在使用5型磷酸二酯酶抑制劑的患者。
鹽酸達(dá)泊西汀對(duì)聯(lián)用藥品的影響
坦洛新
每天接受坦洛新治療的患者同時(shí)（單次或多次）服用本品30mg或60mg 不會(huì)改變坦洛新的藥代動(dòng)力學(xué)。在坦洛新的基礎(chǔ)上加用本品不會(huì)導(dǎo)致立位耐力的改變，坦洛新聯(lián)用本品30mg或60mg時(shí)的立位效應(yīng)與坦洛新單用時(shí)沒(méi)有差異；然而，由于可能會(huì)降低立位耐力，本品應(yīng)慎用于接受α-腎上腺素能受體拮抗劑治療的患者。
經(jīng)細(xì)胞色素P450 2D6代謝的藥品
單次給藥50mg的地昔帕明后多次給藥本品（60mg/天，持續(xù)6天）能夠使地昔帕明的平均Cmax和AUCinf分別比地昔帕明單用時(shí)增加大約11％和19％。達(dá)泊西汀也能夠使經(jīng)細(xì)胞色素P450 2D6代謝的藥物的血漿濃度有相似程度的增加。這種增加的臨床意義較小。
經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A代謝的藥品
本品多次給藥（60mg/天，持續(xù)6天）能夠使咪達(dá)唑侖（8mg單次給藥）的AUCinf降低大約20％（-60至 18％）。對(duì)于大多患者咪達(dá)唑侖的這種作用的臨床相關(guān)性是很小的。細(xì)胞色素P450 3A活性的增強(qiáng)對(duì)于那些同時(shí)服用依賴于細(xì)胞色素P450 3A代謝并且治療窗窄的藥物的患者可能具有臨床相關(guān)性。
經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C19代謝的藥品
本品多次給藥（60mg/天，持續(xù)6天）不會(huì)影響奧美拉唑（40mg單次給藥）的藥代動(dòng)力學(xué)。達(dá)泊西汀不太可能影響其他細(xì)胞色素P450 2C19底物的藥代動(dòng)力學(xué)。
經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C9代謝的藥品
本品多次給藥（60mg/天，持續(xù)6天）不會(huì)影響格列本脲（5mg單次給藥）的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。達(dá)泊西汀不太可能影響其他細(xì)胞色素P450 2C9底物的藥代動(dòng)力學(xué)。
5型磷酸二酯酶抑制劑
在一項(xiàng)單次給藥交叉研究中，達(dá)泊西汀（60mg）不會(huì)影響他達(dá)拉非（20 mg）或西地那非（100mg）的藥代動(dòng)力學(xué)。
華法林
目前尚無(wú)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)本品對(duì)長(zhǎng)期服用華法林的作用；因此，本品應(yīng)慎用于長(zhǎng)期服用華法林的患者（參見(jiàn)注意事項(xiàng)部分）。在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，達(dá)泊西汀（60mg/天，持續(xù)6天）不會(huì)影響華法林（單次服用25mg）的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（PT或INR）。
酒精
單次同時(shí)飲用0.5g/kg的酒精不會(huì)影響達(dá)泊西汀（60mg單次給藥）和酒精的藥代動(dòng)力學(xué)；然而，本品與酒精聯(lián)用可增加嗜睡的發(fā)生率并顯著降低自評(píng)的警覺(jué)度。對(duì)認(rèn)知損害的藥效學(xué)測(cè)定（數(shù)字警覺(jué)速度，數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)）也表明，酒精或本品單用與安慰劑比較沒(méi)有顯著差異，但本品與酒精聯(lián)用與單用酒精比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。酒精與本品聯(lián)用可增加下列不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度：眩暈，嗜睡，反應(yīng)緩慢或判斷力改變。酒精與本品聯(lián)用也可能會(huì)增加神經(jīng)心血管不良反應(yīng)，如暈厥，從而增加意外傷害的風(fēng)險(xiǎn)；因此，應(yīng)建議患者在服用本品時(shí)要避免酒精。
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| 【必利勁藥物過(guò)量】 | 在臨床試驗(yàn)期間沒(méi)有過(guò)量用藥的報(bào)道。 在本品以每日最多240mg(兩次120mg，中間間隔3小時(shí))給藥的臨床藥理學(xué)研究中，沒(méi)有出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件。一般而言，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑過(guò)量用藥的癥狀包括5-羥色胺介導(dǎo)的不良反應(yīng)，例如嗜睡、胃腸道功能紊亂例如惡心和嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、顫動(dòng)、興奮和眩暈。 在過(guò)量用藥的情況下，應(yīng)該根據(jù)需要采取標(biāo)準(zhǔn)的支持措施。由于鹽酸達(dá)泊西汀具有較高的蛋白質(zhì)結(jié)合和較大的分布體積，強(qiáng)化利尿、透析、血液灌注和換血療法不太可能會(huì)有效。目前尚無(wú)針對(duì)本品的特異性解毒藥。
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| 【必利勁臨床試驗(yàn)】 | 已在5項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)證明了本品治療早泄的療效。這5項(xiàng)試驗(yàn)共有隨機(jī)受試者6081例。受試者的年齡在18歲及以上，在入選前6個(gè)月內(nèi)的大部分性生活中均出現(xiàn)過(guò)早泄。在其中4項(xiàng)研究中，受試者在基線階段內(nèi)至少75％的可評(píng)價(jià)的性生活事件中的陰道內(nèi)射潛伏期（IELT：自插入陰道至陰道內(nèi)射精的時(shí)間）＜2分鐘。在第5項(xiàng)研究中，受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)相同，然而，然而沒(méi)有使用秒表測(cè)定IELT。所有研究均排除了那些患有其他形式性功能障礙（包括勃起功能障礙）或正在使用其他形式的針對(duì)早泄的藥物治療的受試者。在其中4項(xiàng)研究中，使用秒表在滅磁性生活中測(cè)量主要終點(diǎn)（平均陰道內(nèi)射精潛伏期）。所有隨機(jī)研究的結(jié)果均是一致的。在一項(xiàng)具有代表性的、治療時(shí)間最長(zhǎng)的（24周）研究中，共1162例受試者經(jīng)過(guò)隨機(jī)化處理，其中接受安慰劑385例，按需接受本品30mg劑量的386例，按需接受本品劑量60mg劑量的389例。圖1所示為所有治療組在基線和研究終點(diǎn)時(shí)的平均陰道內(nèi)射精潛伏期。本品兩個(gè)治療劑量與安慰劑組相比，在24周終點(diǎn)時(shí)平均陰道內(nèi)射精潛伏期增加均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001）。陰道內(nèi)射精潛伏期延長(zhǎng)的幅度與基線陰道內(nèi)射精潛伏期相關(guān)，不同的受試者的程度均不同。以下患者報(bào)告的緩解率對(duì)本品治療的臨床意義進(jìn)行了描述。
除了主要終點(diǎn)（平均陰道內(nèi)射精潛伏期）之外，使用一種治療反應(yīng)的定義來(lái)證明在上述研究中對(duì)患者有意義的治療受益，該定義包括控制射精方面至少增加2分，射精苦惱方面至少減少1分。本品各組從第4周開(kāi)始直至并包含24周期間內(nèi)出現(xiàn)緩解的受試者百分比要顯著地高于安慰劑組（第16周時(shí)達(dá)泊西汀30mg與安慰劑相比p=0.003，所有其他比較p值≤0.001）。還觀察到受試者苦惱的顯著降低以及受試者對(duì)性生活滿意度的顯著提高。
表3列出了主要的次要終點(diǎn)在第12周和第24周時(shí)的改善。
本品與安慰劑相比的p值＜0.001：LPOCF指最后一次基線后觀察的結(jié)轉(zhuǎn)
其他在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)的次要的報(bào)告的結(jié)果（PRO）終點(diǎn)包括變化的臨床綜合印象（CGIC，患者評(píng)價(jià)自身狀況常用的方法）。研究者要求患者自研究開(kāi)始時(shí)就要對(duì)早泄的情況進(jìn)行比較，緩解的選項(xiàng)從大幅改善到大幅惡化。當(dāng)將顯著水平設(shè)置為0.05（雙例）進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，臨床綜合印象的終點(diǎn)出現(xiàn)了較安慰劑組具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。表4按治療組列出了上述研究結(jié)束時(shí)報(bào)告的臨床綜合印象結(jié)果。
在一項(xiàng)為期12周，亞太國(guó)家研究范圍內(nèi)的研究中，1067名受試者隨機(jī)分組，安慰劑組357名，本品30mg按需治療組354名，本品60mg按需治療組356名。圖2顯示的是所有治療組基線和研究終點(diǎn)的平均IELT值。兩個(gè)本品治療組與安慰劑組比較，12周終點(diǎn)（LPOCF)的IELT平均值顯著升高（p＜0.001）。
除了主要終點(diǎn)平均IELT外，還有一種和資料反應(yīng)來(lái)證明R096769-PRE-3003研究中對(duì)患者有意義的治療益處，這種治療反應(yīng)是由射精控制至少2個(gè)分類增高和射精相關(guān)痛苦至少1個(gè)分類下降組成的。從第一劑給藥測(cè)量IELT開(kāi)始直到第12周（包括第12周），每個(gè)本品組的反應(yīng)患者百分率較安慰劑組有顯著升高（p＜0.001）。患者痛苦顯著下降并且性交滿意度也顯著改善。表5所示12周終點(diǎn)時(shí)各關(guān)鍵次要終點(diǎn)的改善情況。
在R096769-PRE-3003研究中還評(píng)價(jià)了其他次要患者報(bào)告終點(diǎn)結(jié)果（PRO），包括臨床綜合印象的改變（CGIC），一種用于患者評(píng)價(jià)其狀況的普遍檢測(cè)方法。要求患者從試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)比較早泄情況。在大幅改善和大幅惡化之間做出選擇，與安慰劑比較CGIC的終點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，顯著水平為0.05（雙側(cè)）。表6所示在R096769-PRE-3003研究最后個(gè)治療組報(bào)告的CGIC結(jié)果。
一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲、平行分組研究評(píng)價(jià)了本品60mg長(zhǎng)期每日及時(shí)按需給藥以治療早泄時(shí)的停藥效應(yīng)，該研究隨機(jī)了1238例受試者。受試者每日或暗血接受為期62天的安慰劑或本品60mg治療，隨后是一個(gè)為期7天的停藥評(píng)價(jià)期，期間受試者繼續(xù)接受本品治療或者安慰劑。使用停藥引發(fā)的體征和癥狀（DESS，一種由醫(yī)師規(guī)定的咨詢停止5-羥色胺再攝取抑制劑治療后出現(xiàn)的癥狀和體征的方法）來(lái)確定突然停止治療后的停藥效應(yīng)。對(duì)于每位受試者而言，停藥綜合征的定義是自第63天至第70天的每周來(lái)確定
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| 【必利勁藥理毒理】 | 作用機(jī)理
達(dá)泊西汀治療早泄的作用機(jī)制可能與其抑制神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺的再吸收，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)作用于細(xì)胞突觸前后受體的電位差有關(guān)。
人類的射精主要由交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)。射精的反射通路來(lái)源于脊髓反射中心，該通路由腦干介導(dǎo)，而該反射中心最初會(huì)受到許多腦核(內(nèi)側(cè)視前核和下腦室旁核)的影響。在大鼠中，達(dá)泊西汀通過(guò)作用于脊椎上水平抑制射精驅(qū)動(dòng)反射，這其中外側(cè)巨細(xì)胞旁核(LPGi)是一個(gè)必要的腦部結(jié)構(gòu)。支配精囊、輸精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱頸的神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維可使上述器官協(xié)同收縮以實(shí)現(xiàn)射精。達(dá)泊西汀可以調(diào)節(jié)大鼠的這種射精反射，從而延長(zhǎng)陰部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元反射放電(PMRD)的潛伏期，并減少PMRD的持續(xù)時(shí)間。
毒理作用
在大鼠口服給藥試驗(yàn)中， 達(dá)泊西汀以高達(dá)225 mg/kg/天的劑量每天給藥，并持續(xù)約兩年仍不具有抗癌性，該劑量所產(chǎn)生的暴露大約是在接受最大推薦人體劑量（MRHD）60MG的男性中觀察的暴露（AUC）的兩倍。在TG.rasH小鼠中，達(dá)泊西汀以100 mg/kg的最大可能劑量給藥6個(gè)月和200 mg/kg的劑量給藥4個(gè)月也未導(dǎo)致腫瘤，在連續(xù)6個(gè)月每日每千克小鼠口服給予100mg的穩(wěn)態(tài)暴露量小于臨床單次給藥60mg的暴露量。
Tg.AC轉(zhuǎn)基因小鼠以375、750或1500 mg/kg/天的劑量每天進(jìn)行局部給藥并持續(xù)6個(gè)月后可在750 mg/kg/天或更高劑量水平下觀察到的一些腫瘤啟動(dòng)性的活性（給藥部位的乳突狀瘤）。以達(dá)泊西汀及主要人體代謝的AUC計(jì)算的全身藥品暴露量大約是在接收最大人推薦劑量（MRHD）60mg的男性中觀察到的暴露的1至2倍，局部暴露模型不適用于口服給藥的藥品。
在體外細(xì)菌Ames分析或在小鼠淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的前向突變?cè)囼?yàn)中，達(dá)泊西汀及其主要人體代謝產(chǎn)物均不具有致突變性，在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中進(jìn)行的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)或體外小鼠微核分析中，達(dá)泊西汀不具有致畸變性。
根據(jù)來(lái)自為期兩年的大鼠致癌性研究，為期6個(gè)月的Tg.rasH2致癌性研究以及遺傳毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)，達(dá)泊西汀預(yù)期不會(huì)帶來(lái)致癌危險(xiǎn)性。
達(dá)泊西汀不影響雄性或雌性大鼠的生殖力、生殖功能或生殖器官形態(tài)學(xué)，對(duì)大鼠或家兔也不會(huì)造成胚胎毒性或胎兒毒性方面的不良征象。
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| 【必利勁藥代動(dòng)力學(xué)】 | 吸收
口服后，達(dá)泊西汀被迅速吸收，大約在1-2小時(shí)后達(dá)到最大血漿濃度(Cmax)。絕對(duì)生物利用度為42％(范圍為15-76％)。空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服30mg和60mg達(dá)泊西汀后，分別在1.01和1.27小時(shí)后達(dá)到血漿峰值濃度(分別為297ng/ml和498ng/ml)。 攝入高脂飲食可以適度降低達(dá)泊西汀的Cmax（10％）并適度增加AUC(12％)，同時(shí)，還可以輕度延遲達(dá)泊西汀達(dá)到峰值濃度的時(shí)間；然而，攝入高脂飲食不會(huì)影響吸收的程度。這些變化均不具有臨床意義。本品可與餐同服，也可以不用。
分布
在體外，99％以上的達(dá)泊西汀可與人血清蛋白相結(jié)合。活性代謝產(chǎn)物去甲基達(dá)泊西汀的蛋白結(jié)合率為98.5％。達(dá)泊西汀可快速分布，平均穩(wěn)態(tài)分布容積為162 L。人體經(jīng)靜脈注射給藥后，所估計(jì)的達(dá)泊西汀的平均早、中、終末期半衰期分別為0.10、2.19和19.3小時(shí)。
代謝
體外研究表明，達(dá)泊西汀可被肝臟和腎臟中的多個(gè)酶系統(tǒng)清除，主要是細(xì)胞色素P450 2D6、細(xì)胞色素P450 3A4和含黃素單加氧酶1(FMO1)。在一項(xiàng)觀察14C-達(dá)泊西汀代謝的臨床研究中，達(dá)泊西汀經(jīng)口服后被廣泛代謝成多種代謝產(chǎn)物，其中主要通過(guò)下列生物轉(zhuǎn)化途徑：N端氧化，N端去甲基化，萘基羥基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有證據(jù)表明在口服后吸收進(jìn)入血液前存在首過(guò)代謝。完整的達(dá)泊西汀和達(dá)泊西汀-N-氧化物是血漿中主要的循環(huán)形式。其他代謝產(chǎn)物包括去甲基達(dá)泊西汀，它具有和達(dá)泊西汀相等的活力，雙去甲基達(dá)泊西汀的活力大約為達(dá)泊西汀的50％。考慮到活力和血漿非結(jié)合濃度，在體內(nèi)只有去甲基達(dá)泊西汀可以增加達(dá)泊西汀的活性。
排泄
達(dá)泊西汀的代謝產(chǎn)物主要以軛合物形勢(shì)由尿液清除。尿中未檢測(cè)到原形活性物質(zhì)。達(dá)泊西汀能夠快速清除，證據(jù)就是給藥后24小時(shí)血藥濃度底(不到峰濃度的5％)。每日服用達(dá)泊西汀藥物蓄積很小。口服給藥的終末半衰期大約為19小時(shí)。去甲基達(dá)泊西汀的半衰期和達(dá)泊西汀相似。
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| 【必利勁貯藏】 | 常溫保存。
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| 【必利勁包裝】 | 包裝材料：鋁/塑泡罩
包裝規(guī)格：3片/盒，6片/盒
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| 【必利勁有效期】 | 36個(gè)月
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| 【必利勁執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JX20090323
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| 【必利勁進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】 | 30mg：H20130184；60mg：H20130185
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| 【必利勁生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱：Puerto Rico（波多黎各）Janssen Ortho L.L.C.
生產(chǎn)地址：HC 02 Box 19250 State Road 933 Km 0.1,Mamey Ward,Gurabo 00778, Puerto Rico（波多黎各） |
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